Complexe APC/C
Régulation extrinsèque
3. Autres signaux mitotiques

Sommaire

La régulation extrinsèque de l’APC/C s’étend à d’autres signaux mitotiques mécaniques, enzymatiques ou de stress qui ajustent finement son activité pour coordonner tension du fuseau, progression mitotique et sortie de mitose.

Cette régulation s’inscrit dans la régulation extrinsèque, contrôle exercé par des signaux externes au complexe, assurant son activation ou son inhibition en fonction de l’état mitotique qui inclut :

Signaux mécaniques et tension kinétochorienne

La tension bipolaire exercée sur les kinétochores sert de signal mécanique déterminant pour la levée du SAC qui :

stabilise les attachements microtubulaires,
modifie la conformation des complexes KMN,
favorise la dissociation de MPS1, entraînant la désactivation locale du checkpoint et la réactivation d’APC/C^Cdc20.

Les aspects mécaniques et structuraux de cette tension bipolaire sont étudiés dans un chapitre spécifique.

Kinases et phosphatases mitotiques

Plusieurs kinases et phosphatases contrôlent la dynamique du SAC et l’activation séquentielle de l’APC/C.

1. Aurora A agit principalement sur les centrosomes et les pôles du fuseau, en amont du checkpoint.

Elle régule la nucléation et la stabilité des microtubules ainsi que la maturation des centrosomes (Aurora kinases: Generators of spatial control during mitosis 2023).

2. Aurora B est la kinase centrale du complexe chromosomal passager (CPC).

Elle phosphoryle Mad1, Hec1/Ndc80 et Knl1, modulant la sensibilité du kinétochore aux microtubules et favorisant le recrutement initial du complexe Mad1-Mad2.
Son activité maintient le SAC actif tant que la tension bipolaire n’est pas établie.

3. PLK1 contribue à la transition vers la métaphase en coordonnant :

la maturation des centrosomes,
la séparation des pôles,
la phosphorylation de plusieurs substrats mitotiques.

4. Les phosphatases PP1 et PP2A orchestrent la déphosphorylation progressive des acteurs du point de contrôle et des sous-unités de l’APC/C, assurant la levée coordonnée du SAC et la sortie de mitose.

PP1-PP2A-B56 lève l'autoinhibition de Cdc20 ( autoinhibition de Cdc20).
PP2A-B56, associée à BubR1, favorise la désactivation complète du réseau Bub et la libération de Cdc20 ( rôles des phosphatases dans la levée du SAC).
PP1 et PP2A-B55 déphosphorylent ensuite les sous-unités APC1 et APC3, facilitant la conversion APC/C^Cdc20 → APC/C^Cdh1 et la sortie de mitose.

Remarque : le rôle de PP1 et PP2A s’étend également à la télophase, où elles participent au désassemblage du fuseau en télophase.

Le rôle détaillé des kinases et phosphatases dans l’organisation et la stabilité du fuseau mitotique est étudié dans un chapitre spécifique.

Coordination avec les signaux de sortie de mitose

En fin de mitose, la levée du SAC, la chute de l’activité CDK1 et l’action coordonnée des phosphatases ramènent progressivement l’APC/C sous le contrôle de Cdh1.

Ce passage est développé dans la régulation intrinsèque de l'APC/C.

Réponses au stress mitotique et dommages de l’ADN

1. Les voies de réponse aux dommages de l’ADN interfèrent avec l’APC/C pour retarder ou suspendre la progression mitotique tant que l’intégrité génomique n’est pas restaurée.

a. ATM (Ataxia-telangiectasia mutated) et ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 related) détectent respectivement les cassures double et simple brin et activent les cascades de signalisation de contrôle du cycle.
b. Chk1 et Chk2, kinases effectrices, phosphorylent Cdc20 ou Cdh1, bloquant leur association à l’APC/C ( points de contrôle G2/M).
c. p38/MAPK intervient en situation de stress oxydatif ou mitotique prolongé, stabilisant Cdc20 et inhibant la dégradation prématurée des substrats.

2. Ces voies coordonnent la surveillance génomique et la régulation protéolytique, garantissant que l’APC/C ne s’active qu’en conditions propices à une division fidèle.

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