L'ubiquitination est un processus essentiellement dynamique qui requiert une inversion appelée désubiquitination (deubiquitination en anglais).
Les DUB (désubiquitinases ou deubiquitinases), protéases qui détachent l'ubiquitine du substrat, permettant ainsi son recyclage sont impliqués dans les mêmes processus que ceux de l'ubiquitination (rôles de l'ubiquitination).
Ubiquitination et désubiquitination
(Figure : vetopsy.fr)
Ces DUB peuvent être appelées deubiquitylating enzymes, deubiquitinating peptidases, deubiquitinating isopeptidases, deubiquitinases, ubiquitin proteases, ubiquitin hydrolases ou ubiquitin isopeptidases avec la traduction française appropriée.
On retrouve aussi souvent des domaines UBL (Ubiquitin-Like fold), de structure tridimensionnelle identique à l'ubiquitine, comme dans de nombreuses USP.
Tous ces domaines permettent de reconnaître le type de chaînes d'ubiquitine que les DUB peuvent cliver et définissent leur localisation pour exercer leur activité.
Modes de désubiquitination des DUB
Les DUB catalysent l'hydrolyse de la liaison entre ubiquitine et les substrats par leur domaine catalytique du nom de leur protéase - USP, UCH, OTU, MJD ou Josephin, JAMM/MPN+ - (cf. mécanismes de la désubiquitination).
de boucles simples (UCH, OTU) ou de domaines plus étendus qui enfouissent le site de liaison à l'ubiquitine et qui doivent être déplacés ou en association avec une protéine d'échafaudage (USP, Rpn11/8 du protéasome),
Modes de désubiquitination des DUB
(Figure : vetopsy.fr)
2. Les DUB peuvent intervenir sur des substrats polyubiquitinés sur des lysines particulières, ou monoubiquitinées.
3. Les chaînes d'ubiquitine peuvent être clivées à partir de la fin (exoactivité) ou à l'intérieur (endoactivité). Ce clivage dépend du fonctionnement de la DUB.
USP14 du protéasome 26S clive les chaînes d'ubiquitine reliées par Lys48 pour ne produire que des monoubiquitines. USP14, comme la plupart des USP contient un sous-domaine en forme de doigt, qui contacte près de 40% de l'ubiquitine et bloque ainsi l'accès à la Lys48 interne, ce qui lui permet de ne protéolyser que la dernière ubiquitine (Structure and mechanisms of the proteasome-associated deubiquitinating enzyme USP14 2005)
Les deux patchs de l'ubiquitine qui contactent le plus souvent les DUB sont le patch Ile44 (Ile44, Leu8, Val70 et His68) et Ile36 (Ile36, Leu71 et Leu73).
Les DUB savent faire la différence entre ubiquitine et UBL par, entre autres, les 4 résidus qui précèdent le motif Gly-Gly terminal de l'ubiquitine.
ISG15, à motif identique, et NEDD8, un motif très proche (Leu-Ala-Leu-Arg-Gly-Gly) sont hydrolysés par des DUB identiques à celles de l'ubiquitine.Toutefois, les E1 différencient NEDD8 de l'ubiquitine par son Ala72.
Ceux de SUMO (Gln-Gln/Glu-Gln-Thr-Gly-Gly), ATG12 (Lys-Ser-Gln-Ala-Trp-Gly) et FAT10 (Ser-Tyr-Cys-Ile-Gly-Gly) sont différents.