Modifications post-traductionnelles des protéines
Ubiquitination : rôles

Quels en sont les rôles ? Les protéines, modifiées par l'ubiquitination, changent leurs propriétés de liaison avec les autres protéines - ou, parfois, les lipides - (Catalytic Mechanism and Assembly of the Proteasome 2009).

• En utilisant un α-diGly (comme l'extrémité C-terminale de l'ubiquitine) une équipe a identifié 19000 ubiquitinations de 5000 protéines environ (Systematic and Quantitative Assessment of the Ubiquitin-Modified Proteome 2011).
• De plus, les E3 ubiquitine ligases contiennent de nombreux motifs qui interagissent avec d'autres protéines sans pour autant les dégrader, par exemple à certains moments du cycle cellulaire, du développement ou de la différenciation cellulaire, ou alors en réponse à certains stimuli comme lors de la signalisation cellulaire.

Cette régulation temporelle peut dépendre de nombreux facteurs :

• du taux de E3 ou du substrat,
• de cofacteurs, par exemple lors de l'activation des Smurfs par Smad7 (I-Smad), ou la neddylation par NEDD8 des cullines,
• des phosphorylations de certains substrats pour une reconnaissance par les F-BOX des SCF…

Dégradation de la protéine ubiquitinée

La monoubiquitination ou la polyubiquitination doit être effectué sur des lysines particulières (K48 et K29 par exemple) pour la présentation de la protéine au protéasome 26S pour être détruite (" baiser moléculaire de la mort ").

Cette dégradation affecte aussi les protéines du réticulum endoplasmique, qui sont ubiquitinées pour leur rétrotranslocation dans le cytosol comme les ERAD - Endoplasmic Reticulum-Associated protein Degradation - (Roles of Ubiquitin in Endoplasmic Reticulum-Associated Protein Degradation (ERAD) 2012 et Regulation of Endoplasmic Reticulum-Associated Protein Degradation (ERAD) by Ubiquitin 2014).

Un processus proche est celui de la sumoylation.

Autres rôles de l'ubiquitination

Des polyubiquitinations ou des monoubiquitinations régulent d'autres processus (cf. une liste non exhaustive dans la thèse Identification des " Ubiquitin Specic proteases " impliquées dans la régulation des voies de l'immunité chez la drosophile 2009 et Wikipedia).

Interactions protéine/protéine

Les interactions protéine/protéine, en particulier dans la signalisation cellulaire, sont régulées par de nombreux domaines de liaison à l’ubiquitine appelés UBD (Ubiquitin Binding Domain).

• Ces UBD interagisent par des liaisons non-covalentes avec des protéines mono- ou poly-ubiquitinées.
• On en compte plus de 20 différentes familles et leur nombre ne cesse d'augmenter. La classe la plus nombreuse des UBD est de structure α-hélicale et se lie au patch hydrophobe Ile4 ; la deuxième classe est celle des zinc-finger (ZNF) qui reconnaissent trois régions différentes sur la surface de l'ubiquitine.

La conjugaison et déconjugaison de l'ubiquitine et des UBL (ubiquitin-like protein) aux protéines cellulaires sont des processus régulés de l'homéostasie cellulaire (Substrate specificity of the ubiquitin and Ubl proteases 2016). Les interactions avec les UBD sont :

• 

  dépendantes de la mono ou de la polyubiquitination, et dans ce cas de la conformation de la chaîne d'ubiquitine : compacte (K48) ou linéaire K63,
• complexes et dépendent de nombreux facteurs : multiplication des sites dans les protéines, oligomérisation des protéines, interactions variées dans les complexes de signalisation ou dans les différents espaces cellulaires (endosomes…).

Endocytose

L'endocytose internalise de nombreux récepteurs membranaires par leur ubiquitination :

• pour les dégrader dans les lysosomes (Membrane Protein Targeting to the MVB/Lysosome 2009),
• les recycler (Ubiquitin-dependent endocytosis, trafficking and turnover of neuronal membrane proteins 2014) et Proteasome-Independent Functions of Ubiquitin in Endocytosis and Signaling 2009) comme pour :
  • Rabex-5 (Molecular mechanism for Rabex-5 GEF activation by Rabaptin-5 2014)
  • les DUB (Désubiquitinases).

Les régulateurs de l'endocytose, qui possèdent le plus souvent des UBD, trient aussi les cargo (cargaison) pour leur ciblage vers les lysosomes.

Rôles sur l'ADN

1. La transduction de l'ADN dans les cellules embryonnaires et la différenciation des cellules dépend de la compaction des nucléosomes et les modifications chimiques des histones (" code des histones ").

• Ces modifications incluent la méthylation, l’acétylation, la phosphorylation et l’ubiquitination (Regulation of Receptors and Transporters by Ubiquitination: New Insights into Surprisingly Similar Mechanisms 2007).
• L'ubiquitination, comme celle des Smad4 par l'Ectodermine/TRIM33, ne provoque pas la destruction de la protéine, mais régule son incorporation dans des complexes protéiques.

2. La réparation de l'ADN fait intervenir l'ubiquitination du facteur de réplication de l’ADN (PCNA - Proliferating Cell Nuclear Antigen -), qui peut d'ailleurs être sumoylé pour la synthèse de l'ADN pendant la phase S du cycle cellulaire.

3. La régulation des ribososmes est aussi dépendant de l'ubiquitination (Cell cycle-regulated modification of the ribosome by a variant multiubiquitin chain 2000).

Sumoylation