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Modifications post-traductionnelles des protéines
Protéines UBL (Ubiquitin Like)

Sommaire

Le système ubiquitine-protéasome (UPS) et le système ubiquitine-like (UBL) suivent une voie analogue (Origin and Function of Ubiquitin-like Protein Conjugation 2009 et Structure and evolution of ubiquitin and ubiquitin-related domains 2012).

Les protéines UBL, outre leur structure tertiaire similaire à l'ubiquitine (β-GRASP fold), peuvent être conjuguées sur des résidus lysines de substrats, en faisant intervenir des processus enzymatiques identiques :

Certaines UBL sont transférées non à une protéine, mais à un lipide, comme ATG8 par exemple.

Membres des UBL

Les Ubl (Ubiquitin-Like protein) comprennent, pour l'instant, une dizaine de membres, dont l'ubiquitine (Origin and Function of Ubiquitin-like Protein Conjugation 2010).

Protéines jouant différents rôles

Des UBL jouent des rôles variés comme :

  • les SUMO ;
  • Séquences de l'ubiquitine et de différentes UBL
    Séquences de l'ubiquitine et de différentes UBL
    (Figure : vetopsy.fr d'après Ronau)
    NEDD8 (Neural precursor cell Expressed, Developmentally Down-regulated 8) ;
  • ISG15 (Interferon-Stimulated Gene 15), qui agit dans l'ISGylation (addition covalente de ISG15 aux protéines membranaires et cytoplasmiques).

UBE1L, l'enzyme d'activation E1 forme une liaison thioester ($\ce{R–S–CO–R'$}), liaison " riche en énergie " avec ISG15 et le transfert à UbcH8, l'enzyme de conjugaison E2 (The UbcH8 ubiquitin E2 enzyme is also the E2 enzyme for ISG15, an IFN-α/β-induced ubiquitin-like protein 2004) qui transfert enfin ISG15 à HERC5, E3 ligase de la famille des HECT. L'UBP43, aussi connu sous USP18, de la famille des DUB, est la seule protéase connue pour la deISGylation.

Vous pouvez consulter une figure qui résume les mécanismes.

Protéines jouant un rôle
dans l'autophagie

On trouve aussi des protéines qui jouent un rôle dans l'autophagie (Ubiquitination and selective autophagy 2013 et Atomistic Autophagy: The Structures of Cellular Self-Digestion 2014).

Les macromolécules, les organites comme les mitochondries et les bactéries pathogènes doivent être " sélectionnés " pour être séquestrés dans un compartiment à double membrane appelé phagophore, précurseur de l'autophagosome, puis hydrolysés dans les lysosomes.

ATG8 et ATG12, deux protéines, faisant partie des ATG (AuTophaGy-related protein) régulent la formation de des autophagosomes et le recrutement des cargos.

ATG7 fonctionne comme une enzyme d'activation E1 classique pour ATG8 et ATG12 et forme un dimère (Impairment of starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice 2005). Puis ATG7 transmet à une enzyme de conjugaison E2, ATG3 pour ATG8 et ATG10 pour ATG12 (Dynamic regulation of macroautophagy by distinctive, ubiquitin-like proteins 2014) pour former un deuxième dimère.

Structure des UBL

Les UBL possèdent le même repli, le β-GRASP fold que celui de l'ubiquitine, mais une structure primaire différente d'où le nom de domaine UBL (Ubiquitine-Like domain).

Protéine SUMO et Ubiquitine
Protéine SUMO et Ubiquitine
(Figure : vetopsy.fr)

Certains domaines sont appelés UFD (ubiquitin-fold domains), comme par exemple dans SAE1 (SUMO-activating enzyme E1) ou l'enzyme d'activation E1 (E1 ubiquitin-activating enzyme) de l'ubiquitine.

Ce domaine UBL se retrouve dans les désubiquitinases (DUB), en particulier dans les USP, et jouent des rôles très différents dans la régulation de leur activité (rôle des domaines UBL dans les DUB).

  • Certaines protéines à UBD contiennent aussi un domaine UBL, domaine qui peut lui même interagir avec des domaines UBD, soit au sein de la même protéine, soit entre deux protéines distinctes : ces protéines peuvent adresser des substrats ubiquitinés au protéasome 26S, en interagissant avec les substrats ubiquitinés via leurs domaines UBD et avec le protéasome via leurs domaines UBL : c'est le cas de Rad23, DSK2 ou Ddi1 par exemple.
  • On les retrouve aussi dans d'autres protéines comme les immunoglobulines, mais aussi chez les protéines à domaine DIX comme Dischvelled, - l'hélice α2 entre β4 et β5 est absente -, l'axine ou Ccd1/DIXDC1.
Protéines associées au protéasome pour la désubiquitination
Protéines associées au protéasome pour la désubiquitination
(Figure : vetopsy.fr d'après Kish-Trier)

Le résultat des modifications de ces UBL est que l'on retrouve une topologie similaire :

  • soit à celle de l'ubiquitine (même taille et même forme), comme pour SUMO, NEDD8 et ATG12,
  • soit à celle d'un dimère comme ISG15 ou FAT10.

Les désubiquitinases (DUB) savent faire la différence entre UBL et ubiquitine par, entre autres, les 4 résidus qui précèdent le motif Gly-Gly terminal de l'ubiquitine (Leu71-Arg72-Leu73-Arg74-Gly75-Gly76).

  • ISG15 possède un motif identique à motif identique, et NEDD8, un motif très proche (Leu-Ala-Leu-Arg-Gly-Gly) sont hydrolysés par des DUB identiques à celles de l'ubiquitine. Toutefois, les E1 différencient NEDD8 de l'ubiquitine par son Ala72.
  • Ceux de SUMO (Gln-Gln/Glu-Gln-Thr-Gly-Gly), ATG12 (Lys-Ser-Gln-Ala-Trp-Gly) et FAT10 (Ser-Tyr-Cys-Ile-Gly-Gly) sont différents.

Les UBL sont reconnus, au moins pour SUMO, par un motif SIM/SBD (SUMO-Interaction/Binding Motif).

Sumoylation