Système endomembranaire
Réticulum endoplasmique (RE)
Système ERAD

Le système ERAD (Endoplasmic-Reticulum-Associated protein Degradation) constitue un module qualité-contrôle essentiel du réticulum endoplasmique, chargé d’identifier les polypeptides mal repliés, de les extraire vers le cytosol et de les diriger vers la dégradation protéasomale.

Ils exposent alors des dégrons de repliement, reconnus par les chaperonnes Hsp70/Hsp40 et les lectines du cycle calnexine/calréticuline ( dégrons de repliement).

Cette voie s’articule autour de trois processus fondamentaux :

• la reconnaissance luminale des défauts de repliement,
• la rétro-translocation membranaire des substrats,
• leur élimination finale par le protéasome 26S.

Reconnaissance luminale des protéines mal repliées

La reconnaissance des substrats dépend d’un ensemble de chaperonnes et de lectines qui discriminent les conformations aberrantes dans la lumière du RE.

• Les chaperonnes BiP et calnexine/calréticuline stabilisent les intermédiaires de repliement et identifient les surfaces hydrophobes exposées.
• Les lectines telles qu’EDEM détectent les glycoprotéines mal maturées et orientent leur retour vers la filière ERAD.

Complexes de rétro-translocation membranaire

La rétro-translocation assure l’export contrôlé des protéines mal repliées vers le cytosol.

1. Les complexes Hrd1, SEL1L, Derlin et USA1 forment un canal dynamique assurant le transfert transmembranaire.

a. Chez les métazoaires, HRD1 constitue la principale ubiquitine-ligase membranaire du système ERAD, en association avec SEL1L, qui stabilise le complexe et coordonne la reconnaissance des substrats luminales.

b. D’autres ubiquitine-ligases participent à des branches distinctes de la voie.

• gp78/AMFR est impliquée dans l’élimination de nombreuses glycoprotéines mal repliées,
• Doa10 est spécialisée dans la surveillance des protéines comportant des anomalies du côté cytosolique ou au sein du domaine transmembranaire.

c. Ces ligases définissent des modules ERAD complémentaires permettant de traiter la diversité des défauts de conformations rencontrés dans le RE.

2. La coordination avec les facteurs luminaux garantit la capture efficace des substrats avant leur export.

Extraction mécanique par p97/VCP

L’extraction cytosolique des substrats dépend de l'AAA-ATPase p97/VCP.

• Ce moteur moléculaire, associé aux cofacteurs Ufd1/Npl4, fournit l’énergie nécessaire pour tirer les protéines ubiquitinées hors de la membrane du RE.
• Cette extraction prépare les substrats à leur engagement dans le protéasome.

Polyubiquitination et dégradation par le protéasome

1. La polyubiquitination oriente les substrats vers la dégradation par le protéasome 26S qui assure ensuite l’élimination complète des polypeptides, évitant leur accumulation toxique (Roles of Ubiquitin in Endoplasmic Reticulum-Associated Protein Degradation (ERAD) 2012 et Regulation of Endoplasmic Reticulum-Associated Protein Degradation (ERAD) by Ubiquitin 2014).

2. Le système ERAD fonctionne en synergie avec la réponse UPR du RE, qui module l’expression des composants ERAD lors du stress protéique (distinction fonctionnelle et interactions entre ERAD et UPR).

• Les signaux inter-organites coordonnent également ERAD avec les voies UPR mitochondriale et des gouttelettes lipidiques.
• Cette intégration garantit une réponse adaptée aux déséquilibres protéiques ou lipidiques.

Pathologies ERAD–dépendantes

Le système ERAD fonctionne en synergie avec la réponse UPR, qui module l’expression des composants ERAD lors du stress protéique et coordonne l’augmentation des chaperonnes, la réduction du flux traductionnel et le renforcement de la capacité de dégradation, par exemple via l’induction de HRD1 ou EDEM1 lors de surcharge luminale.

1. Des maladies de repliement, comme la mucoviscidose liée à la mutation CFTR/ΔF508, reconnaît la protéine mutée comme mal repliée et éliminée massivement par l’ERAD, empêchant son insertion fonctionnelle dans la membrane apicale des cellules épithéliales.

2. Des dysrégulations métaboliques et lipotoxiques sont observées dans la stéatohépatite non alcoolique ou l’obésité, où l’accumulation d’acides gras saturés surcharge la machinerie de repliement et entraîne une activation chronique de l’ERAD et de l'UPR, contribuant à l’inflammation et à la perte progressive de fonction hépatique.

3. Des neurodégénérescences présentent une accumulation de protéines mal conformées qui exerce une pression prolongée sur les systèmes ERAD/UPR .

• Dans la maladie de Parkinson, l’accumulation d’α-synucléine ou de formes mutées de parkine surcharge les mécanismes de contrôle qualité du RE.
• Dans la maladie d’Alzheimer, les précurseurs amyloïdes et les protéines tau mal repliées saturent les filières ERAD/UPR, induisant un stress chronique, une altération progressive de la fonction synaptique et l’apoptose neuronale.

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