Transport des lipides
Lipoprotéines : récepteurs
Récepteurs LDLR : LRP2 (mégaline)

LPR2 est abondamment exprimé :

• sur la membrane apicale de différents types de cellules épithéliales comme les cellules tubulaires rénales, mais aussi l'épithélium de l'oreille interne, de la thyroïde, de la parathyroïde et des alvéoles pulmonaires,
• sur les cellules endothéliales de différents organes, y compris les capillaires du cerveau,
• sur les neurones, la cellules gliales et les cellules épendymaires du plexus choroïde (New Insights into the Roles of Megalin/LRP2 and the Regulation of its Functional Expression 2011).

Structure et protéolyse de LPR2

1. La structure de LRP2 est proche celle de LRP1, mais son domaine intracellulaire contient :

• trois motif NPxY,
• un motif PPPS/TP (Pro-Pro-Pro-Ser/Thr-Pro) qui peut être phosphorylé par la GSK-3 (Glycogen Synthase Kinase-3), un événement qui régule le recyclage de la mégaline et la disponibilité de la surface cellulaire, i.e. spécifiquement dans les régions riches en cholestérol et en glycosphingolipides (SM) ou sphingophospholipides (A Cytoplasmic PPPSP Motif Determines Megalin's Phosphorylation and Regulates Receptor's Recycling and Surface Expression 2007 et Differential Distribution of Low-Density Lipoprotein-Receptor-Related Protein (LRP) and Megalin in Polarized Epithelial Cells is Determined by Their Cytoplasmic Domains 2003).

2. La liaison du ligand à LRP2 déclenche la perte de son ectodomaine (ECD) par la métalloprotéinase matricielle induite par PKC ( protéolyse de LRP1).

Le fragment C-terminal cytoplasmique est clivé par la β-sécrétase, ce qui entraîne sa libération dans le cytoplasme, où il fonctionne vraisemblablement comme un régulateur transcriptionnel dans le noyau (Expression of the megalin C-terminal fragment by macrophages during liver fibrogenesis in mice 2011 et Regulated intramembrane proteolysis of megalin: Linking urinary protein and gene regulation in proximal tubule? 2006).

Fonctions de LPR2

Vue d'ensemble

1. LRP2 est un récepteur endocytaire pour de nombreux ligands, i.e. environ 75 décrits dans Megalin and cubilin in proximal tubule protein reabsorption: from experimental models to human disease (2016) :

• des apolipoprotéines, i.e. apoB, apoE, apoJ/clusterine, apoH et ApoM,
• des lipocalines,
• des hormones parmi lesquelles les stéroïdes sexuels (Role of Endocytosis in Cellular Uptake of Sex Steroids 2005),
• des vitamines comme les vitamine B12, D, A, B9 (An Endocytic Pathway Essential for Renal Uptake and Activation of the Steroid 25-(OH) Vitamin D3 1999).
• des protéases et des inhibiteurs de protéases,
• des protéines immunitaires et liées au stress,
• …

LRP2 se lie aussi à d'autres récepteurs :

• la cubiline ( LRP2 et rein),
• TC-II/B12, le transporteur plasmatique de la vitamine B12.

2. Après endocytose clathrine-dépendante, LRP2, comme les autres LRP, sont recyclés par les endosomes vers la membrane ou dégrader dans les lysosomes.

3. La perte de fontion LRP2 chez l'homme conduit au syndrome de Donnai-Barrow (DBS), une maladie génétique caractérisée par :

• 

  une protéinurie LMW, i.e. protéines de bas poids moléculaire,
• des troubles du système nerveux central, i.e. y compris neurosensoriels, perte auditive, myopie, hypertélorisme, mais aussi agénésie/hypoplasie le corps calleux et malformations du cerveau antérieur (Mutations in LRP2, which encodes the multiligand receptor megalin, cause Donnai-Barrow and facio-oculo-acoustico-renal syndromes 2007).

LRP2 et rein

1. LRP2 récupère les protéines de bas poids moléculaire (LMW) qui échappent aux barrières de filtration glomérulaire, un élément crucial de fonction rénale normale.

• La protéinurie LMW provoque des dommages tubulo-interstitiels.
• LRP2 est ainsi associée à une maladie rénale chronique.

La réabsorption rénale de diverses molécules, en particulier la vitamine B12 et les HDL (lipoprotéines de haute densité), est une fonction importante de LRP2, qui est régulée positivement par PPAR-α/β ou PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), i.e. PPAR-α et PPAR-β (Megalin/LRP2 Expression Is Induced by Peroxisome Proliferator-Activated Receptor -Alpha and -Gamma: Implications for PPARs' Roles in Renal Function 201)

LRP2 s'associe aussi à la cubiline pour l'absorption au niveau des tubules proximaux (The Endocytic Receptor Megalin and its Associated Proteins in Proximal Tubule Epithelial Cells 2014 et Megalin and cubilin in proximal tubule protein reabsorption: from experimental models to human disease 2016).

Remarque : LRP2/cubuline pourrait aussi se lier aux HDL pour l'endocytose du cholestérol (Megalin Acts in Concert with Cubilin to Mediate Endocytosis of High Density Lipoproteins 2000).

Des mutations de LRP2 ont été associées à une élévation du cholestérol total et des LDL (lipoprotéines de basse densité) chez les patients atteints de dyslipidémie (Genetic Association of Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 2 (LRP2) with Plasma Lipid Level 2007).

2. LRP2 est impliqué dans le développement rénal embryonnaire.

LRP2, comme à LRP5/6 ou SorLA besoin d'un chaperon de développement du mésoderme (MESD), ce qui empêche le mauvais repliement de LRP2 (MESD is essential for apical localization of megalin/LRP2 in the visceral endoderm 2011).

LRP2 et cerveau

LRP2, comme LRP1, est nécessaire au développement embryonnaire.

1. Au cours de la formation du tube neural et du développement du cerveau antérieur ou prosencéphale, LRP2 est nécessaire pour le gradient dorso-ventral de BMP4 (Bone Morphogenetic Protein4) et de Shh ou Sonic hedgehog (Low Density Lipoprotein Receptor Related Proteins as Regulators of Neural Stem and Progenitor Cell Function 2016).

a. LRP2 médie l'endocytose de BMP4 pour sa dégradation et les niveaux de BMP4 sont augmentés chez les souris déficientes en LRP2 (LRP2/megalin is required for patterning of the ventral telencephalon 2005).

b. LRP2 est également un co-récepteur requis pour Shh, la liaison au ligand induit une boucle de rétroaction positive et une expression accrue de Shh, i.e. le déficit en LRP2 conduit à la perte d'expression de Shh dans le neuroépithélium ventral (LRP2 Is an Auxiliary SHH Receptor Required to Condition the Forebrain Ventral Midline for Inductive Signals, 2012).

La perte du gradient BMP4/Shh dans le tube neural provoque l'holoprosencéphalie, l'incapacité du cerveau à se développer en deux hémisphères.

c. De plus, la signalisation Shh et LRP2 régule la migration et la prolifération des progéniteurs oligodendrocytes dans le nerf optique et la spécification des cellules gliales au cours du développement neural.

2. Aux côtés de LRP1, LRP2 est impliquée dans la capture des protéines associée à la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer et d'autres tauopathies.

a. Dans le cerveau adulte, Lrp2, facilitée par son ligand l'apoJ (clusterine), assure la clairance des peptides β-amyloïdes (Aβ) du LCR (ou CSF, CerebroSpinal Fluid) au niveau de la surface apicale des cellules épendymaires du plexus choroïde (Choroid Plexus in Alzheimer’s Disease—The Current State of Knowledge 2022).

ApoJ/clusterine interagit avec d'autres membres de la famille des LDLR ou des récepteurs alternatifs, sans que l'on sache comment cela affecte la pathologie de la MA :

• LRP1 (Clusterin and LRP2 are critical components of the hypothalamic feeding regulatory pathway 2013),
• ApoER2 (LRP8) et VLDLR et (Clusterin Is a Ligand for Apolipoprotein E Receptor 2 (ApoER2) and Very Low Density Lipoprotein Receptor (VLDLR) and Signals via the Reelin-signaling Pathway 2014) et
• Trem2, récepteur alternatif, (TREM2 Binds to Apolipoproteins, Including APOE and CLU/APOJ, and Thereby Facilitates Uptake of Amyloid-Beta by Microglia 2016),
• la plexine A4, autre récepteur alternatif (Identification of plexin A4 as a novel clusterin receptor links two Alzheimer’s disease risk genes 2016).

b. LRP2, comme LRP1, reconnaissent des ligands similaires, comme l'apoE4 qui module l'absorption de tau et s'associe fortement à la maladie d'Alzheimer ( apoE et cerveau).

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