Transport des lipides
Lipoprotéines : récepteurs
Récepteurs LDLR : SorLA

Structure de SorLA

SorLA comporte plusieurs domaines.

1. Un peptide signal, 1-28 résidus, et le propeptide, 29-81 seront éliminés par protéolyse pour passer du pro-SorLA au SorLA mature dans le réseau trans-Golgi (TGN).

2. Le domaine Vps10p (yeast Vacuolar protein sorting 10 protein ou BNR repeat), 136-752, se replie en une hélice β à dix pales responsable de la liaison au ligands, dont Aβ, et de la dégradation lysosomale finale (Lysosomal Sorting of Amyloid-b by the SORLA Receptor Is Impaired by a Familial Alzheimer’s Disease Mutation 2014).

SorLA est un membre de la famille de gènes du récepteur de domaine VPS10P qui comprend des récepteurs de tri neuronal (Risk factor SORL1: from genetic association to functional validation in Alzheimer’s disease 2016).

3. Un β-propeller, i.e LBR de classe B, de six répétitions YWTD, 800-1013, interagit avec le chaperon moléculaire MESD pour faciliter le repliement du polypeptide récepteur, et pourrait être impliquée dans la libération dépendante du pH des ligands liés dans les compartiments endosomaux acides.

4. Un domaines EGF-like, 1026-1072, suit le β-propeller.

5. Onze LBR de classe A, 1076-1551, sont importants pour la liaison au ligand, dont l'APP, et le réacheminement hors de la voie protéolytique.

6. Six répétitions de fibronectine, 1557-2118, sont situées au dessus de domaine transmembranaire, 2138-2158.

7. Le domaine intracytoplasmique (ICD), 2159-2214, comprend plusieurs motifs de liaison :

• le motif FANSHY pour les adaptateurs cytosoliques,
• le motif acide (DDLGEDDED),
• le site de liaison au GGA (DDVPMV).

Trafic de SorLA

SorLA est principalement exprimé dans le cerveau, en particulier dans les neurones, où il agit comme un récepteur de tri intracellulaire transportant différents cargos, y compris l'APP (Amyloid-beta Precursor Protein), entre les différents compartiments intracellulaires de la cellule.

1. SorLA est internalisé par endocytose clathrine-dépendante avec l'aide de l'AP-2 (Sorting by the Cytoplasmic Domain of the Amyloid Precursor Protein Binding Receptor SorLA 2007).

Remarque : comme d'autres LDLR, SorLA peut perdre son ectodomaine, ce qui provoque une perturbation dans le tri, mais qui permet la libération d'un fragment de récepteur soluble (sSorLA) qui agirait comme une molécule de signalisation.

2. Les molécules intériorisées se déplacent vers les endosomes précoces.

3. La majeure partie sont transférées au réseau trans-Golgi (TGN) pour faire la navette continue entre le TGN et les endosomes par la suite en utilisant (Sorting receptor SORLA: cellular mechanisms and implications for disease 2016) :

• le rétromère, et PACS1 (Phosphofurin Acidic Cluster Sorting Protein 1), pour le transport rétrograde des endosomes vers le réseau trans-Golgien (TGN) (Retromer Binds the FANSHY Sorting Motif in SorLA to Regulate Amyloid Precursor Protein Sorting and Processing 2012),
• GGA1 et GGA2 pour le transport antérograde du TGN vers les endosomes.

AP-1 pourrait être impliquée dans le tri bidirectionnel.

3. Comme voies alternatives, SorLA peut se déplacer vers :

• la surface cellulaire avec l'aide de SNX27 (SNX27 and SORLA Interact to Reduce Amyloidogenic Subcellular Distribution and Processing of Amyloid Precursor Protein 2016),
• les lysosomes par GGA3 pour leur dégradation (Distinct Functions for Anterograde and Retrograde Sorting of SORLA in Amyloidogenic Processes in the Brain 2015).

Fonctions de SorLA

Vue d'ensemble

SorLa est un récepteur de tri qui dirige plusieurs protéines vers leur emplacement correct dans la cellule (Sorting by the Cytoplasmic Domain of the Amyloid Precursor Protein Binding Receptor SorLA 2007).

• 

  l'APP (Amyloid-beta Precursor Protein) ( cf. plus bas),
• la LPL (LipoProtéine Lipase) pour son transport du réseau trans-Golgi (TGN) vers les lysosomes pour sa dégradation (SorLA regulates the activity of lipoprotein lipase by intracellular trafficking 2011),
• l'apoA-V provoquant son internalisation vers les endosomes précoces, puis vers lesendosomes tardifs, d'où une partie est envoyée vers les lysosomes et la dégradation, une autre partie est triée vers le le TGN (Endocytosis of Apolipoprotein A-V by Members of the Low Density Lipoprotein Receptor and the Vps10p Domain Receptor Families 2008),
• et bien d'autres… ( fonctions de Sorla avec bibliographie).

SorLA et maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer est caractérisé par l'accumulation de peptide β-amyloïde (Aβ).

Trois mécanismes moléculaires pathologiques distincts sont à l'oeuvre dans les mutations de SORL1 :

• des affinités de liaison diminuées pour l'APP (Amyloid Precursor Protein), i.e. une augmentation du traitement amyloïdogène de l'APP, en favorisant son ciblage vers les endosomes tardifs où l'APP est clivée en Aβ,
• une réduction de la liaison Aβ qui peut affecter la capacité de SorLA à diriger les Aβ vers les lysosomes pour la dégradation (Lysosomal Sorting of Amyloid-b by the SORLA Receptor Is Impaired by a Familial Alzheimer’s Disease Mutation 2014),
• des rares défauts de maturation et de trafic des protéines (Impaired SorLA maturation and trafficking as a new mechanism for SORL1 missense variants in Alzheimer disease 2021).

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