Système endo-lysosomal
Lysosomes
Fonctions

Digestion des matériaux

Les lysosomes ont longtemps été considérés comme uniquement des bacs de recyclage de la cellule.

1. Les lysosomes reçoivent et digèrent les matériaux générés par :

• 

  l'endocytose de petites molécules et de protéines de surface cellulaire,
• la phagocytose de grosses particules telles que les cadavres de cellules apoptotiques et les bactéries pathogènes (A Bacterial Effector Reveals the V-ATPase-ATG16L1 Axis that Initiates Xenophagy 2019),
• l'autophagie.

L'autophagie du contenu cytoplasmique concerne :

• les mitochondries endommagées (Mitophagy and Quality Control Mechanisms in Mitochondrial Maintenance 2018),
• le réticulum endoplasmique (Regulation of endoplasmic reticulum turnover by selective autophagy 2015),
• les lysosomes eux-mêmes (Autophagy sequesters damaged lysosomes to control lysosomal biogenesis and kidney injury 2013).

2. Les lysosomes jouent un rôle important dans de nombreux processus cellulaires (Signals for the lysosome: a control center for cellular clearance and energy metabolism 2013) :

• en digérant les matériaux introduits dans la cellule,

• 

  en recyclant les matériaux intracellulaires qui sont exportés et réutilisés pour maintenir l'homéostasie cellulaire.

Les lysosomes sont des hubs de signalisation essentiels pour (The Lysosome as a Regulatory Hub 2016 et The lysosome as a command-and-control center for cellular metabolism 2016) :

• détecter la présence d'énergie et des acides aminés,
• induire la transduction de la signalisation et la régulation de l'autophagie.

3. Les lysosomes interagissent avec d'autres organites intracellulaires pour une régulation homéostatique mutuelle comme :

• le réticulum endoplasmique (Moving and Positioning the Endolysosomal System 2017),
• les mitochondries (Regulation and Function of Mitochondria–Lysosome Membrane Contact Sites in Cellular Homeostasis, 2019).

Exocytose lysosomale

Vue d'ensemble

1. L'exocytose lysosomale est le processus qui permet aux lysosomes de sécréter leur contenu (Transcriptional Activation of Lysosomal Exocytosis Promotes Cellular Clearance 2011).

• Au départ, l'exocytose lysosomale était considérée comme une fonction de cellules sécrétoires spécialisées, comme les cellules hématopoïétiques, contenant un type particulier de lysosomes, qui ont acquis la compétence d'organites sécrétoires régulés (lysosomes ou endo-lysosomes sécrétoires).

• 

  À l'heure actuelle, tous les types de cellules peuvent sécréter leur teneur lysosomale en réponse à différents stimuli, par la fusion de lysosomes avec la membrane plasmique.

2. L'exocytose lysosomale est un mécanisme régulé par Ca⁺⁺ qui joue un rôle crucial dans plusieurs processus physiologiques comme ( calcium lysosomal) :

• la réparation de la membrane plasmique,
• la résorption osseuse par les ostéoclastes (Membrane Transport Proteins in Osteoclasts: The Ins and Outs 2021),
• la fonction des mélanocytes pendant la pigmentation,
• la réponse immunitaire contre les attaques parasitaires,
• la présentation des antigènes (Enhanced translation expands the endo-lysosome size and promotes antigen presentation during phagocyte activation 2019).

3. Dans certains types de cellules, comme les lymphocytes T cytotoxiques, les mastocytes et les ostéoclastes, des lysosomes " sécrétoires " ou LRO (Lysosome-Related Organelles) remplacent les lysosomes " conventionnels " et contiennent des protéines destinées à la sécrétion en plus des hydrolases lysosomales nécessaires à la dégradation des protéines.

Dans d'autres types de cellules qui utilisent des LRO (Lysosome-Related Organelles) et des lysosomes " conventionnels ", tels que les mélanocytes ou les cellules endothéliales, la différenciation n'est pas évidente.

Exocytose lysosomale et libération d'ATP

L'exocytose lysosomale est impliquée aussi dans la libération de l'ATP, et peut-être des gliotransmetteurs, i.e. des cellules gliales, en réponse à différents stimuli dans le système nerveux central.

1. Elle contribue, par exemple, à la signalisation intercellulaire chez les astrocytes, en favorisant la libération extracellulaire de l'ATP, qui est requise pour la propagation des ondes calciques (Regulated ATP release from astrocytes through lysosome exocytosis 2007).

• Cette exocytose lysosomale de Ca⁺⁺ est responsable de la diminution de l'ATP intracellulaire observée chez les astrocytes lors d'oxydation induite par H₂O₂.
• Comme une concentration élevée de l'ATP extracellulaire est toxique pour les neurones, la libération lysosomale de l'ATP peut exacerber au niveau des tissus les dommages cellulaires induits par stress oxydatif (Lysosome exocytosis is involved in astrocyte ATP release after oxidative stress induced by H2O2 2019).

2. Dans la microglie, l'ATP libéré par une exocytose lysosomale contribue à la migration directionnelle de la microglie.

La libération lysosomale de l'ATP établit un gradient d'ATP extracellulaire sur une longue distance, favorisant la chimiotaxie de la microroglie à distance et induisant le recrutement de la microglie lointaine sur le site de blessure (Microglial migration mediated by ATP-induced ATP release from lysosomes 2012).

Exocytose lysosomale et réparation membranaire

Lysosomes et membranes

1. L'exocytose lysosomale joue un rôle crucial dans la réparation de la membrane plasmatique dans tous les types de cellules (Plasma membrane repair 2018).

• La restauration de l'intégrité de la membrane plasmatique après une blessure est d'une importance fondamentale pour assurer le maintien de l'homéostasie cellulaire.
• Lors d'une blessure de la membrane plasmique, les lysosomes situés près du site migrent et fusionnent rapidement avec elle, réparant efficacement les dégâts.

2. L'exocytose lysosomale joue également un rôle dans la croissance des neurites, qui nécessite une exocytose d'endosomes tardifs/lysosomes pour l'allongement lors du développement neuronal (A Role for Synaptotagmin VII-Regulated Exocytosis of Lysosomes in Neurite Outgrowth from Primary Sympathetic Neuron 2006 et synaptotagmin 7 is targeted to the axonal plasma membrane through γ-secretase processing to promote synaptic vesicle docking in mouse hippocampal neurons 2021).

3. L'exocytose lysosomale survient aussi lors des remodelages membranaires comme, par exemple dans la phagocytose (Ca2+ and synaptotagmin VII–dependent delivery of lysosomal membrane to nascent phagosomes 2006).

• Les pseudopodes des macrophages entourent et engloutissent de grosses particules cellulaires, telles que des corps apoptotiques.
• Cela nécessite une grande quantité de membranes intracellulaires principalement fournies par l'exocytose des endosomes et des lysosomes.

Ce processus pourrait être mis en oeuvre dans les cellules cancéreuses qui forment une large protrusion pour percer la couche basale de la membrane, détruisant ainsi les barrières tissulaires (Cell Invasion In Vivo via Rapid Exocytosis of a Transient Lysosome-Derived Membrane Domain 2018 et Invadopodia Are Required for Cancer Cell Extravasation and Are a Therapeutic Target for Metastasis 2014 et Actin, microtubules, and vimentin intermediate filaments cooperate for elongation of invadopodia 2010).

4. Bien que la fusion avec les lysosomes conduise à la destruction du contenu des endosomes, il semble que les exosomes, présents dans les lysosomes, sont protégés contre la dégradation et sont libérés par exocytose lysosomale.

a. Dans les cellules cancéreuses, la down-régulation de la sialidase lysosomale Neu1, i.e. neuraminidase qui clive les résidus terminaux d'acide sialique des glycoprotéines et des glycolipides, provoque l'accumulation de LAMP1 sur-syalilé au niveau des membranes lysosomales, ce qui, à son tour, favorise l'exocytose lysosomale des hydrolases et des exosomes (Regulated lysosomal exocytosis mediates cancer progression 2015).

• Ce processus favorise l'invasion et la dégradation de la matrice extracellulaire et les cellules voisines par l'intermédiaire de signaux libérés par les exosomes libérés.
• Ainsi, l'inhibition de l'exocytose lysosomale pourrait servir de stratégie thérapeutique.

b. La sécrétion d'une partie des exosomes, en particulier dans les adipocytes, est dépendante de l'exocytose lysosomale du canal calcique TRPML1 (Exosomal release through TRPML1-mediated lysosomal exocytosis is required for adipogenesis 2019 et Control of lysosomal TRPML1 channel activity and exosome release by acid ceramidase in mouse podocytes 2019).

Mécanisme moléculaire

L'exocytose lysosomale implique la recrutement de lysosomes à proximité de la surface cellulaire et la fusion ultérieure Ca⁺⁺-dépendante des lysosomes pré-amarrés à la membrane plasmatique, conduisant à la libération de la teneur lysosomale dans le milieu extracellulaire.

1. Lors de leur stimulation, les lysosomes subissent une translocation de la région périnucléaire de la cellule à la membrane plasmatique en se liant avec la kinésine, protéine motrice des microtubules (Lysosome Transport as a Function of Lysosome Diameter 2014).

2. Le processus de fusion commence par la formation d'un complexe trans-SNARE.

a. Ce complexe composé de (Identification of SNAREs Involved in Synaptotagmin VII-regulated Lysosomal Exocytosis 2004) :

• VAMP7 (Vesicle-Associated Membrane Protein7), une protéine v-SNARE localisée sur la surface lysosomale,
• la syntaxine-4 et SNAP23 (SyNaptosome-Associated Protein23), des protéines t-SNARE présentes sur la membrane plasmique.

b. La formation du complexe trans-SNARE permet aux deux membranes de se rapprocher et aux lysosomes de s'amarrer à la membrane plasmique.

3. L'élévation locale de la concentration intracellulaire du Ca⁺⁺ déclenche la fusion directe des lysosomes avec la membrane plasmique en favorisant l'interaction entre la synaptotagmine-7 (Syt7), le capteur de calcium membranaire lysosomal contenant deux domaines C2 liant le Ca⁺⁺, et le complexe trans-SNARE (Models of synaptotagmin-1 to trigger Ca2+-dependent vesicle fusion 2018).

4. Plusieurs petites protéines GTPases Rab participent également au processus comme Rab3A et Rab10 qui sont essentielles à l'exocytose lysosomale et la réparation de membrane plasmatique (A Rab3a-dependent complex essential for lysosome positioning and plasma membrane repair 2016 et Rab3a and Rab10 are regulators of lysosome exocytosis and plasma membrane repair 2016).

Régulation de l'exocytose lysosomale : clairance cellulaire

L'exocytose lysosomale est un processus finement régulé.

1. TRPML1 (Transient Receptor Potential MucoLipin1 ou MCOLN1), le principal canal de libération calcique dans le lysosome, est le médiateur clef de l'exocytose lysosomale.

TRPML est sous le contrôle de TFEB (Transcription Factor EB), le maître principal régulant la biogenèse de lysosomes et l'autophagie (Transcriptional Activation of Lysosomal Exocytosis Promotes Cellular Clearance 2011 et Transcription factor EB: from master coordinator of lysosomal pathways to candidate therapeutic target in degenerative storage diseases 2016).

• TFEB contrôle l'exocytose lysosomale en élevant la transcription de TRPML, augmentant ainsi la concentration locale du Ca⁺⁺ pour déclencher finalement la fusion des lysosomes avec la membrane plasmique (TFEB-mediated increase in peripheral lysosomes regulates store-operated calcium entry 2017).
• TFEB régule aussi l'exocytose lysosomale en activant la transcription des protéines d'amarrage et des protéines impliquées dans la dynamique lysosomale pour la fusion avec la membrane plasmique.

2. L'activation de l'exocytose lysosomale promeut la clairance cellulaire et sa dérégulation provoque diverses maladies dites de surcharge lysosomale (LSD ou Lysosomal Storage Diseases).

Maladies de surcharge lysosomale (LSD ou Lysosomal Storage Diseases)

1. Les lysosomes et les organites du système endo-lysosomal et autophagique suivent des voies qui se croisent, entre digestion des matériaux et exocytose ( remarques préliminaires à l'étude des lysosomes).

• Les mécanismes moléculaires sont essentiels pour maintenir l'homéostasie cellulaire lors de stimuli stressants, pour la communication intercellulaire et pour la surveillance immunitaire des agents pathogènes.
• Lorsqu'ils échouent, l'accumulation de substrats non digérés conduit à des pathologies graves.

2. Les LSD sont un groupe de troubles métaboliques caractérisé par l'accumulation intralysosomale de matériaux non digérés, appelés maladies de surcharge lysosomale.

Ils provoqunt des symptômes pathologiques dans de nombreux systèmes, souvent associés à la neurodégénérescence et aboutissant à la mort cellulaire (Lysosome trafficking and signaling in health and neurodegenerative diseases 2019).

• Lysosomal storage diseases (2017) avec une bonne description symptomatologique,
• Lysosomal storage diseases (2018), plus axé sur la pathogénie.

Le dysfonctionnement des lysosomes provoque, outre les maladies de surcharge lysosomale, une grande variété de troubles chez l'homme (Lysosome biogenesis in health and disease 2019) :

• la tumorigenèse (MiT/TFE Family of Transcription Factors, Lysosomes, and Cancer 2019 et lysosomes and Cancer Progression: A Malignant Liaison 2021),
• les réponses immunitaires en détruisant les microbes et en présentant les antigènes (Lysosome remodelling and adaptation during phagocyte activation 2018),
• les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson (Autophagic lysosome reformation dysfunction in glucocerebrosidase deficient cells: relevance to Parkinson disease 2016).

3. La biogenèse lysosomale après dégradation est un mécanisme homéostatique critique pour le maintien du pool de lysosomes ( reformation des lysosomes), qui provoque un grand nombre de LSD comme :

• lors de l'ALR (reformation autophagique ds lysosomes),
• lors de leur régulation transcriptionnelle par TFEB/TFE3/TFEC qui se lient aux régions promotrices de nombreux gènes lysosomaux et autophagiques et l'activation de STAT3.

Biogenèse des lysosomes