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Système endo-lysosomal
Lysosomes
Biogenèse (2) par reformation des lysosomes (fission)

Sommaire
définition

La régénération lysosomale ou reformation lysosomale après dégradation est un mécanisme homéostatique critique pour le maintien du pool de lysosomes.

Réception des protéines et des cargos dans les lysosomes
Réception des protéines et des cargos dans les lysosomes
(Figure : vetopsy.fr d'après Yang et Wang)

La biogenèse des lysosomes est assurée par plusieurs processus.

1. La coordination de la biosynthèse des protéines lysosomales et du trafic endosome-lysosome comprend :

2. La reformation des lysosomesnécessite une fission lysosomale.

3. La régulation transcriptionnelle des gènes lysosomaux et autophagiques augmente le nombre et la taille des lysosomes.

pas bien

La dégradation des cargos consomme rapidement le pool de lysosomes dans la cellule.

2. Reformation des lysosomes

1. La régénération lysosomale après dégradation est un mécanisme homéostatique critique pour le maintien du pool de lysosomes.

La reformation défectueuse des lysosomes est observée dans les cellules de patients atteints de LSD (Lysosomal Storage Disease) et est impliqué dans la maladie de Parkinson (Autophagic lysosome reformation dysfunction in glucocerebrosidase deficient cells: relevance to Parkinson disease 2016).

2. La reformation des lysosomes nécessite une fission lysosomale.

livre

La fission lysosomale est étudiée dans un chapitre spécial.

2. La reformation des lysosomes se fait par trois voies différente :

  • la reformation endocytaire des lysosomes endocytaires (ELR),
  • la reformation autophagique des lysosomes (ALR),
  • la reformation phagocytaire des lysosomes (PLR).

Reformation endocytaire des lysosomes (ELR)

La reformation endocytaire des lysosomes nécessite plusieurs molécules.

Molécules impliquées

Reformation endocytaire des lysosomes (ALR)
Reformation endocytaire
des lysosomes (ELR)

(Figure : vetopsy.fr d'après Yang et Wang)

1. L'ATP doit soutenir un gradient de protons suffisant par le maintien de l'activation de la V-ATPase, i.e. l'inhibition de l'acidification lysosomale bloque la reformation des lysosomes (Endocytic Delivery to Lysosomes Mediated by Concurrent Fusion and Kissing Events in Living Cells 2005).

2. PIKfyve, la phosphatidylinositol phosphates kinase, génère du PI(3,5)P2 qui active le canal calcique lysosomal TRPML1, pour contrôler l'efflux (i.e. sortie) lysosomal du Ca++, essentiel pour la reformation (PIKfyve activity regulates reformation of terminal storage lysosomes from endolysosomes 2017).

livre

Le calcium lysosomal et les canaux calciques impliqués sont étudiés dans un chapitre spécial.

3. PIKfyve, TRPML1 et la voie mTOR régulent également le rétrécissement des phagosomes et des vacuoles entotiques, ce qui suggère que ces facteurs sont généralement nécessaires à la régénération des lysosomes (mTOR regulates phagosome and entotic vacuole fission 2013 et PIKfyve Regulates Vacuole Maturation and Nutrient Recovery following Engulfment 2016).

Remarque : L'entose est une forme de cannibalisme des cellules épithéliales répandue dans les cancers humains, i.e. la vacuole entotique est une vacuole contenant une autre cellule dite entotique (Cancer cell cannibalism: Multiple triggers emerge for entosis 2018).

Reformation autophagique
des lysosomes (ALR)

Vue d'ensemble

1. Au stade précoce de l'autophagie induite par la famine, mTOR (Target Of Rapamycin), une kinase majeure régulant la croissance cellulaire, est inhibée et tous les lysosomes sont essentiellement convertis en autolysosomes (Autophagy termination and lysosome reformation regulated by mTOR 2010).

bien

L'autophagie et la signalisation mTOR sont étudiées dans des chapitres spéciaux.

2. Si la famine se prolonge, mTOR est réactivé par dégradation lysosomale des macromolécules, i.e. les autolysosomes génèrent des tubules lysosomaux et forment des protolysosomes dépourvus de contenu lysosomal.

Reformation autophagique des lysosomes (ALR)
Reformation autophagique des lysosomes (ALR)
(Figure : vetopsy.fr d'après Yang et Wang)

Les protolysosomes mûrissent ensuite en lysosomes fonctionnels, mais les mécanismes ne sont pas connus.

3. Dans certaines LSD (Lysosomal Storage Disease), les fibroblastes sont défectueux par un défaut de réactivation de mTOR et de l'ALR.

Molécules impliquées

La reformation autophagique des lysosomes (ALR) est obtenue par les actions coordonnées de plusieurs molécules.

1. Sur certains microdomaines de l'autolysosome, PI(4,5)P2 ou PIP2 est produit à partir du PI(4)P par la phosphatidylinositol phosphates kinase (PIPK) PIPKIβ ou PI4P5Kβ (PIP5K1B).

Cet enrichissement va avoir plusieurs conséquences.

a. D'une part, la clathrine est recrutée par PIP2 via le complexe AP-2 pour former un bourgeon sur la membrane lysosomale (Clathrin and phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate regulate autophagic lysosome reformation 2012).

b. D'autre part, PIP2 interagit avec la chaîne lourde de la kinésine KIF5B pour permettre la tubulation des lysosomes (Kinesin 1 Drives Autolysosome Tubulation 2016).

c. La concentration en protéines membranaires lysosomales (par exemple, LAMP1) augmente par l'interaction avec AP-4.

2. Dans ces microdomaines, la tubulation protolysosomale s'initie (loupe tubulation et fission de lysosomes).

PIP2 se lie aussi à WHAMM, un membre des NPF (Nucleation Promoting Factor) de la famille WASP qui active Arp2/3 pour former un réseau d'actine ramifié sur les autolysosomes, facilitant la tubulation des protolysosomes (WHAMM initiates autolysosome tubulation by promoting actin polymerization on autolysosomes 2019).

Tubulation des autolysosomes
Tubulation des autolysosomes
(Figure : vetopsy.fr d'après Du et coll)

3. Sur la pointe des tubules protolysosomaux, une autre PIPK, PIPKIα ou PI4P5Kα (PIP5K1A), génère du PI(4,5)P2 ou PIP2 pour déclencher un autre cycle de recrutement de clathrine, conduisant à la scission du protolysosomes dépendante de la dynamine (Clathrin and phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate regulate autophagic lysosome reformation 2012).

4. L'équilibre entre PI(4)P et PI(4,5)P2 ou PIP2 sur les microdomaines auto-lysosomaux est critique pour l'ALR.

La perte d'INPP5K/SKIP, une PI 5-phosphatase de type II, qui hydrolyse PIP2 en PI(4)P, supprime la reformation des lysosomes en altérant l'ALR, entraînant une dystrophie musculaire (Defective lysosome reformation during autophagy causes skeletal muscle disease 2021).

4. L'ALR implique probablement des facteurs supplémentaires, comme la spastizine/SPG15 et la spatacsine/SPG11 (loupefission des lysosomes par vésiculation).

Réformation phagocytaire des lysosomes (PLR)

La phagocytose des cellules apoptotiques ou vivantes conduit à la formation de phagosomes qui fusionnent finalement avec les lysosomes. Les régulateurs essentiels de la reformation des lysosomes phagocytaires (PLR) sont :

Reformation phagocytaire
des lysosomes (PLR)
Reformation phagocytaire
des lysosomes (PLR)

(Figure : vetopsy.fr d'après Yang et Wang)

1. PIKfyve par la formation de PI(3,5)P2 active le canal calcique lysosomal TRPML1 pour contrôler l'efflux (i.e. sortie) lysosomal du Ca++, essentiel pour la reformation (PIKfyve activity regulates reformation of terminal storage lysosomes from endolysosomes 2017).

Ce processus permet de réguler le rétrécissement du phagolysosomes.

2. Chez C. elegans, PPK-3, l'orthologue de PIKfyve, et SLC-36.1, l'homologue des transporteurs d'acides aminés neutres de mammifères SLC36A1-4/PAT1-4 sont des régulateurs essentiels de la PLR (The amino acid transporter SLC-36.1 cooperates with PtdIns3P 5-kinase to control phagocytic lysosome reformation 2019).

  • L'identification de PIKfyve, TRMPL1 et SLC-36.1/SLC30A1-4 suggère que les mécanismes de reformation des lysosomes à partir de différents types de lysosomes digestifs partagent probablement des régulateurs communs.
  • Notamment, l'exportation d'acides aminés des phagolysosomes et des autolysosomes est non seulement importante pour la reformation des lysosomes, mais également essentielle pour le développement embryonnaire et la survie cellulaire.
conclusion

La promotion de l'exportation de nutriments par PIKfyve à partir des phagolysosomes en même temps que la reformation des lysosomes est probablement obtenue grâce à des transporteurs lysosomaux comme :

Il reste à déterminer si PIKfyve régule ces transporteurs lysosomaux via PI(4,5)P2 ou PIP2 et si d'autres exportateurs lysosomaux sont impliqués dans la reformation des lysosomes.

Biogenèse par régulation transcriptionnelle