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Système endo-lysosomal : lysosomes
Calcium lysosomal

Sommaire
définition

Les lysosomes, organites présents dans les cellules eucaryotes à l'exception des érythrocytes, sont des centres de dégradation et de signalisation, jouant un rôle essentiel dans l'homéostasie cellulaire.

Modèle de stress versus trafic EGF-EGFR
Contacts MVB/RE
(Figure : vetopsy.fr d'après Wong et coll)

Dans les cellules de mammifères, les endo-lysosomes, en plus du réticulum endoplasmique (RE) et des mitochondries, remplissent également des fonctions de stockage du calcium, appelées réserves de calcium acide.

Vue d'ensemble

1. La concentration de Ca++ dans la lumière du lysosome est estimée à environ 500µM.

NAADP (Nicotinic Acid Adenine Dinucleotide Phosphate), l'un des seconds messagers mobilisateurs de Ca++ les plus puissants, pourrait libérer le Ca++, comme d'autres signaux intracellulaires (NAADP mobilizes calcium from acidic organelles through two-pore channels 2009).

Remarque : dans des conditions de repos, Ca++ cytosolique libre est maintenu à un niveau très bas (100 nM), qui est environ 20 000 fois inférieur au Ca++ extracellulaire et environ 5 000 fois inférieur aux réserves intracellulaires du réticulum endoplasmique (RE), des endosomes et des lysosomes.

2. La libération locale de Ca++ par les canaux ioniques et les transporteurs des lysosomes est cruciale pour (Calcium at the Center of Cell Signaling: Interplay between Endoplasmic Reticulum, Mitochondria, and Lysosomes 2016) :

En outre, lors de lésion, l'efflux de calcium des endosomes endommagés sert de signal pour déclencher un processus de réparation membranaire médié par le complexe ESCRT (Triggered recruitment of ESCRT machinery promotes endolysosomal repair 2018).

Échange de Ca++ aux MCS du réticulum endoplasmique
Échange de Ca++ aux MCS du réticulum endoplasmique
(Figure : vetopsy.fr d'après Burgoyne et coll)

3. La régulation de Ca++ est vraisemblablement effectuée via les sites de contact de la membrane RE-endosome (Lysosomal Calcium in Neurodegeneration 2016 et Calcium signaling at ER membrane contact sites 2016).

bien

Les sites de contact membranaire (MCS) sont étudiés dans un chapitre spécial.

Les sites de contact membranaire sont stabilisés par de nombreux complexes d'attache ou d'arrimage qui maintiennent une proximité étroite entre les membranes apposées sans fusion membranaire (loupe tableau).

On en voit un exemple dans les échanges de calcium dans la figure ci-dessus.

Canaux calciques lysosomaux

Les canaux calciques lysosomaux peuvent également fonctionner comme des régulateurs clés du trafic endo-lysosomal et les processus liés à l'autophagie (Lysosomal calcium signaling regulates autophagy via calcineurin and TFEB 2015).

TRPML1

Reformation phagocytaire
des lysosomes (PLR)
Reformation phagocytaire
des lysosomes (PLR)

(Figure : vetopsy.fr d'après Yang et Wang)

1. Les canaux calciques TRPML appartiennent à :

On trouve trois isoformes de TRPML chez les mammifères :

2. TRPML1 est un canal cationique non sélectif perméable au Ca++ qui peut être activé par PI(3,5)P2, un phospholipide enrichi sur les membranes endosomales tardives et lysosomales (The Type IV Mucolipidosis-Associated Protein TRPML1 is an Endo-lysosomal Iron Release Channel 2010).

Les canaux TRPML sont responsables :

Ces fonctions de TRPML1 sont principalement attribuées à un trafic membranaire constitutif altéré qui implique les lysosomes et qui se produit sur une échelle de temps de plusieurs minutes à plusieurs heures.

3. Or, il semblerait que la délétion de Trpml1 provoque une augmentation marquée de toutes les formes d'exocytose régulée, probablement due à la fusion des lysosomes avec des organites sécrétoires pour agrandir leur taille (Fusion of lysosomes with secretory organelles leads to uncontrolled exocytosis in the lysosomal storage disease mucolipidosis type IV 2016).

bien

Un des rôles majeurs de TRPML1 serait de prémunir la fusion involontaire et pathologique des lysosomes avec d'autres organites intracellulaires qui, dans les cellules sécrétoires, incluent les organites sécrétoires.

4. TRPML est sous le contrôle de TFEB (Transcription Factor EB), le maître principal régulant la biogenèse de lysosomes et l'autophagie (loupeRégulation de l'exocytose lysososmale).

Fonctions de TRPML1
Fonctions de TRPML1
(Figure : vetopsy.fr d'après caraway.tx.com)

5. La libération de Ca++ lysosomal médiée par TRPML1 peut remplir diverses fonctions physiologiques :

TPC (canaux à deux pores)

1. Les canaux TPC (Two-Pore Channels), de la famille des canaux CNG (Cyclic Nucleotide–Gated) contiennent deux tandem à six domaines transmembranaires et sont retrouvés sous deux isoformes :

  • TPC1 est exprimé à la fois dans les endosomes précoces et les lysosomes,
  • TPC2 est principalement présent sur les membranes lysosomales.
bien

Les canaux TCP sont étudiés dans un chapitre spécial.

2. Malgré des controverses, les TPC ont des rôles physiologiques importants comme (Acidic calcium stores open for business: expanding the potential for intracellular Ca2+ signaling 2015) :

Autres canaux

Bien qu'on les trouve sur les membranes lysosomales, les études électrophysiologiques directes de ces autres canaux calciques font encore défaut.

1. P2X4 est un canal cationique dépendant de l'ATP qui appartient aux récepteurs ionotropes de la famille P2X de l'ATP (A role for P2X4 receptors in lysosome function 2019 et P2X4 and lysosome fusion 2019).

Principaux canaux lysosomaux
Principaux canaux lysosomaux
(Figure : vetopsy.fr d'après Lee et Hong)

Toutefois, même en présence d'ATP, l'activité P2X4 est inhibée par le pH acide lysosomal.

Remarque : la libération de Ca++ par les canaux P2X4 favoriserait la fusion de lysosomes (Calcium release through P2X4 activates calmodulin to promote endolysosomal membrane fusion 2015).

Ce double rôle du Ca++, fission par TRMPL1 et fusion, pourraient être subordonné au gradients de pH des microdomaines de la membrane lysosomale.

  • Une forte concentration en H+ favoriserait la fission via TRPML1,
  • Une faible concentration en H+, par réduction de l'activité de la V-ATPase, favoriserait la fusion via P2X4.

2. Les canaux Ca++ voltage-dépendants de type P/Q (Cav2.1) sont localisés sur la membrane plasmique des cellules excitables.

Or, on en a retrouvé sur la membrane des lysosomes neuronaux, pouvant jouer un rôle la fusion autophagosome-lysosome (A Voltage-Gated Calcium Channel Regulates Lysosomal Fusion with Endosomes and Autophagosomes and Is Required for Neuronal Homeostasis 2015).

3. TRPA1, canal cationique non sélectif perméable au Ca++, exprimé principalement sur les nocicepteurs afférents primaires, a été retrouvé dans les lysosomes périphériques des neurones du ganglion de la racine dorsale (DRG) (Intracellular TRPA1 mediates Ca2+ release f rom lysosomes in dorsal root ganglion neurons 2016).

  • L'efflux lysosomal de Ca++ via TRPA1 peut déclencher l'exocytose des vésicules et la libération de neuropeptides (NPY, CGRP).
  • Le canal TRPA1 intracellulaire pourrait intervenir dans la sensation nociceptive.

Recharge en calcium des lysosomes

La capacité de stockage des réserves intracellulaires étant limitée, la libération de Ca++ des réserves doit être suivie d'une recharge (refilling en anglais) en Ca++.

Canaux calciques et recharge lysosomale
Canaux calciques et recharge lysosomale
(Figure : vetopsy.fr d'après Feng et Yang)

1. Un premier modèle suggère que la recharge calcique lysosomale est un processus dépendant du pH (Molecular mechanisms of endolysosomal Ca2+ signalling in health and disease 2011).

  • L'augmentation du pH lysosomal, soit par les inhibiteurs de la V-ATPase, soit par des réactifs alcalinisants tels que NH4Cl, entraîne la perte des réserves lysosomales de Ca++.
  • Dans les vacuoles des levures et des plantes, les équivalents lysosomes de ces organismes, l'échangeur Ca++/H+ est requis pour le maintien de leur réserve de Ca++.

2. Un deuxième modèle, plus récent, a mis en évidence le rôle du réticulum endoplasmique (The endoplasmic reticulum, not the pH gradient, drives calcium refilling of lysosomes 2016 et Calcium signaling at ER membrane contact sites 2016).

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