Transport des lipides
Lipoprotéines : récepteurs
Récepteurs LDLR : vue d'ensemble et structure

Vue d'ensemble de la famille des LDLR

La famille des LDLR (Low-Density Lipoprotein Receptor) est une protéine de surface cellulaire impliquée dans plusieurs processus.

1. Les LDLR joue un rôle physiologique majeur dans le transport des lipoprotéines et le transport du cholestérol, indispensable pour  :

• la production d'énergie,
• la membrane plasmique, i.e. structure, cavéoles…
• la synthèse hormonale.

Les cellules utilisent facilement le cholestérol en internalisant des ligands lipoprotéiques par la famille des LDLR, qui ne sont pas uniquement des récepteurs des LDL (lipoprotéines de basse densité), mais aussi ceux des IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire) et des remnants des TRL (lipoprotéines riches en triglycérides).

Rappelons que les remnants des TRL ou lipoprotéines riches en triglycérides englobent les chylomicrons et les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et quelquefois, selon certains auteurs, les IDL.

2.. Les LDLR, essentiels à l'endocytose et à la signalisation cellulaire, en particulier dans le développement par la voie Wnt ( LRP et voie Wnt), joue un rôle dans de nombreux processus cellulaires et biologiques comme, entre autres, dans le système nerveux dans lequel ils provoquent de nombreuses affections comme la maladie d'Alzheimer.

Structure commune des LDLR

La famille LDLR comprend un groupe de récepteurs endocytaires à la surface des cellules, qui se lient et internalisent les ligands extracellulaires, notamment les lipoprotéines, les exotoxines et les complexes de transporteurs de lipides (Lipoprotein receptors: new roles for ancient proteins 1999).

ECD (ectodomaine)

Les protéines de la famille LDLR partagent des motifs structurellement communs.

LBD (Ligand Binding Domain)

1. L'extrémité N-terminale est formée par le LBD (Ligand Binding Domain) comportant plusieurs répétitions LDLR de type A (LA), appelé aussi LBR (Ligang Binding Repeat) ou LR, responsables de la liaison des ligands, en particulier LA5 :

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  via E187, D203 et E208 pour apoE,
• via E187 pour apoB-100.

Remarque : les LDL (lipoprotéines de basse densité) sont composées d'une seule copie d'apoB, les VLDL (lipoprotéines de très basse densité) sont des particules hétérogènes qui contiennent une copie d'apoB et un nombre variable de copies d'apoE et/ou d'apoC-III.

2. Le LBD, ou plutôt les LBD, de I à IV selon les LDLR, est constitué de sept LR, riches en cystéines, d'environ 40 résidus chacun.

a. Chaque LR contient un seul ion calcium et six cystéines qui interagissent via des liaisons disulfure Cys(I)-Cys(III), Cys(II)-Cys(V) et Cys(IV)-Cys(VI).

b. Dans chaque LBR, les six cystéines entourent une séquence chargée négativement hautement conservée de sérine-aspartate-glutamate près de l'extrémité C-terminale du LR.

3. LR4 et LR5 jouent un rôle majeur dans la reconnaissance des LDL (lipoprotéines de basse densité), alors que la suppression des répétitions individuelles LR2-LR7 réduit la liaison aux LDL et la suppression de LR1 a peu d'effet sur la liaison aux lipoprotéines (Intradomain Confinement of Disulfides in the Folding of Two Consecutive Modules of the LDL Receptor 2015).

Pour les LDL, qui ne contiennent qu'une molécule d'apoB, mais qui est l'une des plus grandes protéines connues, LDLR se lierait à par LR5 sur le site B probablement, résidus 3356–3368, puis LR4 au site site A, i.e. résidues 3143–3155 (LDL receptor/lipoprotein recognition: endosomal weakening of ApoB and ApoE binding to the convex face of the LR5 repeat 2013).

4. De plus, la liaison de VLDL (lipoprotéines de très basse densité) ou de ses remnants (β-VLDL) au LDLR implique la liaison simultanée des copies de l'apoE au LR5 ainsi que des répétitions supplémentaires du LDLR (LDL receptor/lipoprotein recognition: endosomal weakening of ApoB and ApoE binding to the convex face of the LR5 repeat 2013).

• 

  Des interactions faibles entre l'apoE et LR3, LR4 et LR5 ont également été décrites (Structure, dynamics and binding of the LA45 module pair of the Low Density Lipoprotein Receptor suggest an important role for LA4 in ligand release 2011 et Decoding of lipoprotein – receptor interactions; Properties of ligand binding modules governing interactions with ApoE 2011).

4. LR1, par Cys46, aurait un rôle dans la modulation de l'activité des LDLR (Replacement of cysteine at position 46 in the first cysteine-rich repeat of the LDL receptor impairs apolipoprotein recognition 2018).

EGF (Epidermal Growth Factor)-precursor homology domain

Les EGF (Epidermal Growth Factor)-precursor homology domain ou EGFPD, 411 résidus, jouent un rôle central dans les processus de libération des lipoprotéines et le recyclage des récepteurs (An Extracellular bbb-Propeller Module Predicted in Lipoprotein and Scavenger Receptors, Tyrosine Kinases, Epidermal Growth Factor Precursor, and Extracellular Matrix Components 1998).

1. Les domaines canoniques se composent  :

• de deux domaines EGF-like, i.e. (EGF-A et EGF-B),
• de six répétitions YWTD qui forment un β-propeller à six lames (Implications for familial hypercholesterolemia from the structure of the LDL receptor YWTD-EGF domain pair 2001).
• un troisième domaine EGF-like , i.e. EGF-C).

Remarque : les auteurs semblent prendre le même terme pour des structures similaires mais, ne comportant qu'un domaine EGF de chaque côté du β-propeller.

2. La principale cause génétique de l'hypercholestérolémie familiale (HF) est liée à des mutations du gène LDLR, 51,7 % sont dues à variants faux-sens des EGFPD (Mutation type classification and pathogenicity assignment of sixteen missense variants located in the EGF-precursor homology domain of the LDLR 2020).

Remarque : LDLR, apoER2 et VLDLR contiennent en outre un domaine d'O-glycosylation (OLSD ou O-Linked Sugar Domain) localisé juste au-dessus du feuillet externe de la membrane plasmique.

Domaine transmembranaire

Le domaine transmembranaire ancre les récepteurs LDLR à la membrane plasmique.

Domaine intracytoplasmique (ICD)

Le domaine cytoplasmique peut être plus ou moins grand, i.e. LRP1 et LRP2 (mégaline) possèdent les plus grands domaines (Structure and Physiologic Function of the Low-density Lipoprotein Receptor. 2005).

Le domaine cytoplasmique contient plusieurs motifs impliqués dans le ciblage des récepteurs dans les fosses recouvertes de clathrine et la transduction du signal :

• le motif NPxY, sur LDLR, apoER2 et VLDLR,
• le motif PPPS/TP (Pro-Pro-Pro-Ser/Thr-Pro) sur LRP5/6, dans lesquels la sérine/thréonine peuvent être phosphorylées en particulier par GSK-3 (Glycogen Synthase Kinase-3) et CK1 (Casein Kinase1) dans l'activation Wnt,
• ARH (Autosomal Recessive Hypercholesterolemia protein), ausi appelée LDLRAP1 (Low-Density Lipoprotein Receptor Adaptor Protein 1).

Membres de la famile des LDLR