Transport des lipides
Lipoprotéines : récepteurs
Récepteurs LDLR : ApoER2 (LRP8) et VLDLR
Vue d'ensemble et structure

Vue d'ensemble d'ApoER2 (LRP8) et VLDLR

ApoER2 (apolipoprotein E Receptor 2 ou LRP8) et VLDLR (Very Low Density Lipoprotein Receptor) sont principalement exprimés dans le cerveau.

1. Contrairement à LDLR, dont la structure est très proche, qui a une fonction très spécifique dans la régulation de l'homéostasie du cholestérol, ApoER2 et VLDLR participent à une multitude de voies et de modules fonctionnels différents.

Les trois récepteurs se lient, entre autres, avec l'apoE.

Ces récepteurs interagissent :

• avec la machinerie de la clathrine pour médier l'endocytose des macromolécules ( endocytose clathrine-dépendante),
• avec de nombreux ligands, certains communs, d'autres non,
• comme récepteurs de transduction du signal,

• 

  seuls ou ensemble comme dans la signalisation reeline, glycoprotéine neuromodulatrice de la matrice extracellulaire,
• avec d'autres protéines adaptatrices membranaires ou non pour jouer le rôle de plates-formes de signalisation aux fonctions encore inconnues.

2. Leur localisation est la suivante (The Reelin Receptors Apolipoprotein E receptor 2 (ApoER2) and VLDL Receptor (2018).

a. ApoER2 est exprimé préférentiellement :

• dans le système nerveux central, i.e. néocortex, cervelet, hippocampe et bulbe olfactif,
• dans une moindre mesure dans le système nerveux périphérique, i.e. nerf sciatique et cellules de Schwann (ApoER2 and Reelin are expressed in regenerating peripheral nerve and regulate Schwann cell migration by activating the Rac1 GEF protein, Tiam1 2015),
• dans le placenta, les testicules, les ovaires et les plaquettes,
• dans les ostéoclates ( LRP et métabolisme osseux).

b. VLDLR est exprimé préférentiellement :

• dans tout le système nerveux central, avec des quantités élevées dans le cervelet et le cortex cérébral,
• dans les muscles squelettiques et le cœur,
• dans une moindre mesure dans le tissu adipeux, les reins, les ovaires, les testicules, les poumons, mais ni dans le foie et ni dans l'intestin grêle.

VLDLR module principalement le métabolisme extra-hépatique des TRL (lipoprotéines riches en triglycérides).

Structure de ApoER2 et VLDR

Structure générale

ApoER2 et VLDLR ont une structure très proche de LDLR, i.e. 49% entre ApoER2 et LDLR et 47% entre ApoER2 and VLDLR.

Leur structure générale est celle des membres de la famille LDLR, en particulier de LDLR, avec lequel ils partagent une liaision avec l'apoE. Nous ne soulignerons que leurs différences.

1. En ce qui concerne les répétitions LDLR de type A (LA), appelé aussi LBR (Ligang Binding Repeat) ou LR :

• ApoER2 en comprend sept dans sa longueur maximale ( épissage),
• VLDLR huit.

2. ApoER2 contient un domaine cytoplasmique riche en proline (PRD) de 59 résidus, unique dans la famille des LDLR, qui se termine à 10 résidus de l'extrémité C-terminale.

Ce domaine, qui contient deux motifs de liaison SH3 potentiels, PxxP, ce qui suggère un rôle dans la transduction du signal et favorise les interactions de ApoER2 avec :

• JIP1 et JIP2 (JNK Interactiong Protein), les protéines d'échafaudage qui interagissent avec la kinase N-terminale c-Jun (JNK), impliqués dans la prolifération cellulaire, la differentiation, la migration et l'apoptose (Interactions of the Low Density Lipoprotein Receptor Gene Family with Cytosolic Adaptor and Scaffold Proteins Suggest Diverse Biological Functions in Cellular Communication and Signal Transduction 2000 et The Reelin Receptor ApoER2 Recruits JNK-interacting Proteins-1 and -2 2000),
• la protéine postsynaptique PSD-95 (Modulation of Synaptic Plasticity and Memory by Reelin Involves Differential Splicing of the Lipoprotein Receptor Apoer2 2005).

3. VLDLR et ApoER2 possède, comme LDLR, un domaine d'O-glycosylation (OLSD ou O-Linked Sugar Domain) de 47 résidus pour VLDLR, de 89 pour LRP8, localisé juste au-dessus du feuillet externe de la membrane plasmique

Épissage

ApoER2 et VLDLR peuvent agir ensemble ou indépendamment, en particulier pour la voie reeline, et cette complexité est encore aggravée par l'expression de nombreux variants paer épissage alternatif des gènes correspondants (revue dans The Reelin Receptors Apolipoprotein E receptor 2 (ApoER2) and VLDL Receptor 2018).

1. Dans le cerveau, humain, la forme prédominante est dépourvue de l'exon 5, codant pour les répétitions LA 4 à 6, i.e. le récepteur ne contient que les répétitions LR 1 à 3 et 7.

2. Le domaine e d'O-glycosylation (OLSD ou O-Linked Sugar Domain) représente le site de moindre homologie entre ApoER2 et VLDLR.

Pour les deux récepteurs, les variants d'épissage contenant le domaine OLS sont fortement glycosylés et cette glycosylation inhibe le traitement protéolytique.

• Pour VLDLR, les variants d'épissage dépourvus de ce domaine glycosylé subissent un clivage protéolytique rapide (The role of O-linked sugars in determining the very low density lipoprotein receptor stability or release from the cell1999).
• Contrairement à VLDLR, le domaine OLS est requis pour le clivage extracellulaire initial d'apoer2 car le domaine OLS est probablement le site du clivage extracellulaire initial qui précède un traitement ultérieur par la γ-sécrétase (Differential Glycosylation Regulates Processing of Lipoprotein Receptors by γ-Secretase 2003), i.e. de sorte que les variants d'apoer2 dépourvus du domaine OLS sont en fait résistants à la protéolyse (Differential splicing and glycosylation of Apoer2 alters synaptic plasticity and fear learning, 2014).

Régulations d'ApoER2 et de VLDLR

1. Les niveaux de protéines d'ApoER2 et de VLDLR sont régulés par plusieurs mécanismes ( devenir de LDLR).

a. IDOL (inducible degrader of the LDLR), une E3-ubiquitine ligase cible de LXR (Liver X receptors), ubiquitine les récepteurs sur leur domaine intracellulaire conduisant à la dégradation lysosomale (The E3 Ubiquitin Ligase IDOL Induces the Degradation of the Low Density Lipoprotein Receptor Family Members VLDLR and ApoER2 2010].

• IDOL aurait un rôle dans la régulation de la morphogenèse des épines dendritique et de la plasticité synaptique par la modulation de l'abondance synaptique d'ApoER2 (The E3 ubiquitin ligase IDOL regulates synaptic ApoER2 levels and is important for plasticity and learning 2017).
• Seuls, LDLR, VLDLR et ApoER2 sont ciblés par IDOL.

Remarque : IDOL régulerait par son action sur l'action du VLDLR dans le système nerveux central pour le maintien de l'homéostasie énergétique du corps entier ( rôles de VLDR dans le métabolisme lipidique).

b. PCSK9 [(Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) augmente leur clairance et leur dégradation par les lysosomes.

c. SNX27, dont le domaine FERM qui interagit avec le motif NPxY cytoplasmique d'ApoER2 facilite le transport des endosomes précoces vers les endosomes de recyclage (Sorting Nexin 17 Regulates ApoER2 Recycling and Reelin Signaling 2014).

Remarque : aucune interaction entre LDLR et SXN27 n'a été observée.

2. Par rapport à VLDLR, ApoER2 lié à la reeline est endocytosé beaucoup plus lentement via la voie clathrine-dépendante (Differential Functions of ApoER2 and Very Low Density Lipoprotein Receptor in Reelin Signaling Depend on Differential Sorting of the Receptors 2010).

3. L'ApoER2 peut se présenter sous plusiuers formes, i.e. étendue, contractée ouverte et contractée fermée.

a. En complexe avec la reeline, il adopte la conformation contractée-ouverte. Puis lors de son internalisation, il adopte une conformation fermée-contractée pour libérer le ligand, comme le fait LDLR, et le récepteur est recyclé vers la surface cellulaire.

b. Avec PCSK9, c'est la conformation étendue qui prédomine pour la dégradation lysosomale.

Fonctions de l'ApoER2 et de VLDLR