Cycle cellulaire
Cyclin-Dependent Kinases (CDK)
Régulation : activation
Déclenchement et amplification

Malgré l’acquisition d’une compétence catalytique des CDK par l’assemblage avec la cycline et la phosphorylation de la T-loop par la CAK, de nombreux complexes cycline/CDK restent maintenus dans un état inactif par des verrous régulatoires qui déterminent le moment précis de leur déclenchement.

Le passage à l’état fonctionnel des complexes cycline/CDK repose alors sur plusieurs mécanismes qui assurent leur déclenchement et l’amplification de leur activité :

• levée des verrous régulatoires par Cdc25,
• boucles de rétrocontrôle positives qui amplifient l’activité,
• optimisation de l’efficacité fonctionnelle des complexes par les cofacteurs CKS (CKS1/CKS2).

Levée des verrous régulatoires par Cdc25

Activation des CDK par les Cdc25

Les phosphatases de la famille Cdc25 sont des enzymes à cystéine catalytique (famille des dual-specificity phosphatases) spécialisées dans la déphosphorylation des résidus inhibiteurs Thr14 et Tyr15 des CDK (Cryo-EM structure of the CDK2-cyclin A-CDC25A complex 2025).

1. On trouve trois isoformes principales de Cdc25 chez les mammifères.

• Cdc25A agit préférentiellement sur les complexes cycline E/CDK2 et cycline A/CDK2 (G1/S, S).
• Cdc25B joue un rôle intermédiaire par l’activation progressive des complexes mitotiques, principalement au cours de la transition G2/M.
• Cdc25C a une implication majeure dans l’activation du complexe cycline B/CDK1 (MPF), notamment lors de l’entrée en mitose, de la prophase à la transition prophase-prométaphase.

Remarque : dans cette figure, GWL (Greatwall kinase, aussi appelée MASTL chez les mammifères) intervient comme un facteur de stabilisation de l’état mitotique en inhibant la phosphatase PP2A-B55 via ENSA/ARPP19, ce qui empêche la déphosphorylation des substrats du complexe cycline B/CDK1 (MPF-based meiotic cell cycle control: Half a century of lessons from starfish oocytes 2018).

2. Les Cdc25 présentent une organisation modulaire conservée.

• Leur domaine C-terminal contient le site catalytique (motif HCX₅R), responsable de l’activité phosphatase.
• Leur région N-terminale, intrinsèquement plus flexible, constitue une plateforme d’intégration des signaux régulateurs qui gouvernent l’activité globale de Cdc25.

Sites de phosphorylation des Cdc25

La complexité de la régulation de Cdc25 repose sur l’organisation de sa région N-terminale comme une véritable plateforme d’intégration de signaux (The role of CDC25C in cell cycle regulation and clinical cancer therapy: a systematic review 2020).

1. La stabilité de Cdc25 constitue un paramètre d’ajustement fin de l’activité globale du système cycline/CDK et est modulée par :

• des phosphorylations stabilisatrices, notamment par CDK2/CDK1 et Plk1,
• des phosphorylations déstabilisatrices conduisant à sa dégradation protéasomale.

Ce mécanisme permet d’ajuster rapidement la quantité de Cdc25 disponible selon l’état de la cellule.

2. La localisation subcellulaire de Cdc25 est finement régulée par phosphorylation.

• Certaines phosphorylations, notamment par CDK, Plk1, Aurora A et Aurora B favorisent son import nucléaire, permettant l’activation des complexes cycline/CDK nucléaires.
• D’autres induisent sa liaison aux protéines 14-3-3 et sa séquestration dans le cytoplasme, empêchant ainsi l’activation prématurée des CDK.

3. Cdc25 constitue une cible majeure des voies des checkpoint et représente un point d’intégration entre la surveillance de l’intégrité du génome et l’activation des complexes cycline/CDK.

La phosphorylation de Cdc25 par la voie ATR/Chk1 et ATM/Chk2, en réponse aux dommages de l’ADN ou aux défauts de réplication, permet ainsi de suspendre efficacement la progression du cycle tant que les conditions ne sont pas réunies.

Boucles de rétrocontrôle positif

1. L’activation des complexes cycline/CDK est immédiatement amplifiée par des boucles de rétrocontrôle positif.

Les complexes activés, en particulier le complexe cycline B/CDK1 (MPF), phosphorylent :

• Cdc25, ce qui favorise son activation,
• Wee1 et Myt1 (PKMYT1), ce qui entraîne leur inhibition.

2. Ce double mécanisme auto-amplificateur renforce rapidement l’activité CDK et provoque un basculement rapide de l’état du système.

• Ces boucles positives expliquent que certaines transitions du cycle, notamment l’entrée en mitose, ne suivent pas une progression graduelle mais prennent la forme d’un passage brutal de type " tout ou rien ".
• L’activation devient ainsi une propriété émergente du réseau cycline/CDK, produisant un comportement fonctionnel de type switch.

Remarque : des boucles positives analogues structurent également d’autres transitions du cycle.

• À la transition G1/S, l’axe Rb-E2F-cycline E/CDK2 constitue un mécanisme auto-amplificateur majeur.
• En phase S, l’activation et la stabilisation de Cdc25A par CDK2 contribue au maintien d’un niveau élevé d’activité CDK2.
• En mitose, l’activité de CDK1 favorise indirectement l’expression et la stabilité de plusieurs régulateurs mitotiques, notamment la cycline B, Cdc25, Plk1, Aurora, participant à la consolidation du programme mitotique.

Rôle des protéines CKS dans l’activation

Les protéines CKS (Cyclin-dependent Kinase Subunits), principalement CKS1 et CKS2 chez les mammifères, sont de petits cofacteurs des complexes cycline/CDK, qui renforcent l’efficacité de phosphorylation des CDK actives sans intervenir dans leur activation structurale.

1. Les CKS se lient à une surface latérale conservée du domaine catalytique des CDK, indépendamment de la cycline associée, ce qui leur permet d’interagir avec plusieurs complexes cycline/CDK actifs au cours du cycle (CDK1 structures reveal conserved and unique features of the essential cell cycle CDK 2015).

Les CKS possèdent une poche de reconnaissance pour des résidus phosphorylés, permettant au complexe cycline/CDK (Cyclin A and Cks1 promote kinase consensus switching to non-proline-directed CDK1 phosphorylation 2023) :

• de s’ancrer préférentiellement sur des substrats déjà partiellement phosphorylés, comme p27^KIP1phosphorylée sur Thr187, reconnue par le module cycline/CDK-CKS1, favorisant sa prise en charge par le complexe SCF^Skp2 et contribuant ainsi à lever l’inhibition des CDK (Eeffects of fluoxetine on various types of cancer and potential mechanisms of action 2021),
• de faciliter la phosphorylation séquentielle de sites voisins,
• d’augmenter la processivité catalytique des complexes cycline/CDK.

2. Ce mécanisme renforce l’efficacité des cascades de phosphorylation sans constituer un mécanisme d’activation primaire.

Remarque : CKS2 agit dans des contextes plus spécifiques, notamment dans la lignée germinale, où elle participe au maintien d’un niveau suffisant d’activité CDK1 lors des divisions méiotiques

Inhibition des complexes cycline/CDK