Cycle cellulaire
Organisation des chromosomes
Complexes SMC (cohésines et condensines)
Structure générale

Vue d'ensemble

Les complexes SMC (Structural Maintenance of Chromosomes), condensines et cohésines, constituent deux systèmes moléculaires essentiels à l’organisation tridimensionnelle du génome qui reposent sur une architecture commune associant :

• un hétérodimère SMC formant un anneau protéique,
• une sous-unité kleisine assurant la fermeture de l’anneau,
• des sous-unités HEAT qui régulent la dynamique d’ouverture, de fermeture et d’interaction avec la chromatine.

1. Malgré cette architecture conservée, leurs fonctions biologiques sont distinctes et complémentaires.

• Les condensines (SMC2/4) assurent principalement la compaction et l’organisation structurale des chromosomes mitotiques.
• Les cohésines (SMC1/3) assurent la cohésion entre chromatides sœurs et participent à l’organisation spatiale de la chromatine, en particulier au niveau centromérique.
• Le complexe SMC5/6, structurellement apparenté mais fonctionnellement distinct, intervient surtout dans la maintenance de l’intégrité du génome, la réparation de l’ADN et l’organisation locale de la chromatine.

2. Leur mécanisme d’action repose sur un principe commun d’extrusion de boucles d’ADN qui a la capacité de remodeler activement l’ADN, permettant :

• l’organisation spatiale de la chromatine en domaines structurés,
• la cohésion fonctionnelle entre chromatides sœurs,
• la compaction et la structuration des chromosomes mitotiques,
• la ségrégation fidèle du matériel génétique.

Architecture commune des complexes SMC

Les complexes SMC partagent une organisation structurale conservée qui conditionne leur fonctionnement (Structural Insights into Ring Formation of Cohesin and Related Smc Complexes 2016).

Hétérodimère SMC

Chaque complexe est construit autour de deux protéines SMC formant un dimère en V.

1. Chaque sous-unité SMC possède :

• 

  une longue région coiled-coil, qui possède des zones de flexion décrites dans certaines figures comme elbow ou joint et qui permettent les changements de conformation du complexe au cours du cycle de l’ATP,
• un domaine charnière (hinge) impliqué dans la dimérisation,
• un domaine ATPase aux extrémités N- et C-terminales, de la famille des ATPases ABC (ATP-Binding Cassette transporters) qui se rapprochent par le repliement tridimensionnel de la chaîne polypeptidique, ce qui permet la formation d’une tête ATPase complète.

2. Lorsqu’elles s’associent en hétérodimère par leur domaine charnière, les bras coiled-coil s’organisent de manière antiparallèle, permettant le rapprochement des deux têtes ATPases et la formation d’un anneau protéique dynamique capable d’encercler l’ADN.

Kleisine

1. Une sous-unité kleisine relie les deux têtes ATPase des protéines SMC.

Pour les condensines :

• CAP-H est associée à la condensine I,
• CAP-H2 à la condensine II.

Pour les cohésines :

• RAD21 est la kleisine des cohésines somatiques,
• REC8 est une kleisine spécifiquement exprimée au cours de la méiose.

Pour le complexe SMC5/6, kleisine est appelée Nse4.

2. La kleisine assure la fermeture fonctionnelle de l’anneau et participe au contrôle de son ouverture ainsi qu’à sa stabilité sur la chromatine.

Sous-unités HEAT

1. Deux sous-unités riches en répétitions HEAT, HEAT1/2, s’associent au complexe :

• CAP-D2 et CAP-G pour la condensine I,
• CAP-D3 et CAP-G2 pour la condensine II,
• SA1 et SA2 pour les cohésines.

Remarque : HAWK (HEAT proteins Associated With Kleisins) est un terme fonctionnel générique utilisé dans certaines revues pour regrouper les protéines riches en répétitions HEAT, liées à la kleisine, qui forment une plateforme d’interaction pour l’ADN et les régulateurs.

2. Elles modulent :

• l’interaction avec la chromatine,
• la stabilité du complexe,
• la dynamique d’ouverture et de fermeture de l’anneau,
• la régulation fonctionnelle au cours du cycle cellulaire.

Remarque : dans le complexe SMC5/6, les sous-unités HEAT sont remplacées par un ensemble de sous-unités appelées Nse (Non-SMC elements).

• Nse1 et Nse3 forment un module structural associé à la kleisine Nse4,
• Nse2 (Mms21), associée au complexe, possède une activité SUMO-ligase propre, conférant au complexe SMC5/6 une fonction enzymatique spécifique.
• Nse5 et Nse6 sont impliquées dans la régulation et le recrutement du complexe.

Organisation topologique de l’anneau SMC

L’assemblage des deux protéines SMC, reliées par leur domaine charnière et connectées aux deux extrémités par la kleisine, forme une structure fermée de type anneau capable d’encercler physiquement l’ADN.

1. Cet anneau n’est pas une structure géométrique rigide, mais une architecture protéique flexible et compartimentée, constituée par :

• les bras coiled-coil du dimère formant les parois latérales,
• les deux têtes ATPase réunies à une extrémité,
• la kleisine reliant les deux têtes et fermant l’anneau du côté opposé au hinge.

L’ADN peut être piégé par la géométrie de l’anneau lui-même à l’intérieur de la structure, sans interaction chimique stable obligatoire.

2. Cette organisation permet de se lier à l’ADN, mais aussi, d'encercler un segment de chromatine et de maintenir une association stable tout en restant capable de se déplacer et de se réorganiser.

a. L’anneau comporte plusieurs interfaces structurales dynamiques, notamment au niveau :

• de l’interface entre les deux têtes ATPases,
• des jonctions entre la kleisine et les têtes SMC.

b. Ces interfaces peuvent adopter des états plus ouverts ou plus fermés selon le cycle de l’ATP, ce qui permet au complexe de contrôler le passage de segments d’ADN à l’intérieur de l’anneau et rend possible le mécanisme d’extrusion de boucles.

Mécanismes des complexes SCP