Les SREBP (Sterol-Regulatory Element Binding Protein) sont une famille de facteurs de transcription liés à la membrane du réticulum endoplasmique (RE) qui activent les gènes codant la synthèse des lipides.
1. Une grande partie de la régulation du métabolisme du cholestérol et des acides gras, i.e. production, absorption et la sortie des lipides, se produit au niveau de deux familles de facteurs de transcription dans le noyau, à savoir :
1. Le gène SREBF-1, sur le chromosome 17p11.2, produit SREBP-1a et SREBP-1c, SREBP1c, sensible à l'insuline, est plus sélectif pour les gènes impliqués dans le synthèse des acides gras et des triglycérides (TG), i.e. :
2. SREBF-2, sur le chromosome 22q13, produit SReBP-2 qui active principalement les gènes impliqués dans la synthèse du cholestérol et son absorption i. e. :
b. Deux segments transmembranaires hydrophobes, interrompus par une boucle courte de 30 résidus qui se projette dans la lumière du RE, le lie à la membrane.
c. Le domaine C-terminal de 590 résidus contient le domaine régulateur qui se lie à SCAP.
Les SREBP sont contrôlées par de multiples mécanismes au niveau de la synthèse de l'ARNm, de l'activation protéolytique et de l'activité transcriptionnelle.
Régulation de SREBP
(Figure : vetopsy.fr d'après Yan et col)
2. Dans le golgi, SREBP est clivée successivement par la protéase du site-1 (S1P) et la protéase du site-2 (S2P) situées dans la membrane, pour produire finalement un domaine N-terminal actif, appelé nSREBP ou forme nucléaire de SREBP.
Le domaine bHLH-LZ possède un nouveau signal de localisation nucléaire qui se lie directement à l'importine et permet aux nSREBP d'entrer dans le noyau.
Une fois la translocation dans le noyau, les nSREBP stimulent l'expression de plusieurs gènes associés à la cholestérogénèse et à la lipogénèse.
Vue d'ensemble de la régulation de SREBP par les UFA
Les acides gras insaturés (UFA) inhibent l'activation protéolytique des SREBP par un mécanisme distinct de celui des stérols.
1. Ubxd8 (ubiquitin x domain 8) est une protéine adaptatrice liée à la membrane du réticulum endoplasmique (RE) contenant :
un domaine UBA, i.e UBiquitin Associated (12-48), qui interagit avec les protéines ubiquitiné
un domaine UAS, i.e. Ubiquitin ASsociated (122-277) qui se lie aux UFA,
La régulation de SREBP conduit à la co-expression dans de nombreuses cellules différentes de deux miARN, i.e. micro-ARN qui sont des régulateurs post-transcriptionnels, étroitement apparentés codés dans les introns 16 et 17 des gènes humains SREBF2 et SREBF1 (MicroRNA-33a/b in Lipid Metabolism 2015) :
SREBF, SREBP et miR-33a/b
(Figure : vetopsy.fr d'après Price et coll)
a. Dans des conditions d'appauvrissement en stérols, lorsque SREBP-2 est activé pour augmenter la biosynthèse et l'absorption du cholestérol, miR-33 empêche l'efflux de cholestérol nouvellement synthétisé à partir des cellules en ciblant ABCA1.
b. Inversement, lorsque les taux de cholestérol cellulaire sont élevés, SREBP-2 est inhibé, ce qui diminue la biosynthèse et l'absorption du cholestérol et réduit l'expression de miR-33.
Les LXR sont également activés dans cet état et fonctionnent avec l'axe SREBP2/miR-33 pour augmenter l'efflux de cholestérol en activant l'expression de ABCA1.
2. En plus de la régulation coordonnée des niveaux de cholestérol par miR-33a/b et SREBP-2, miR-33 contrôle également les niveaux intracellulaires d'acides gras et de lipides.
miR-33 agit avec son gène hôte SREBF-1 en ciblant les gènes impliqués dans l'oxydation des acides gras, i.e. CPT1a, CROT, HADHB et AMPK.
miR-33 et métabolisme des lipoprotéines hépatiques
(Figure : vetopsy.fr d'après Price et coll)
3. Les fonctions synergiques de miR-33a et miR-33b avec leurs gènes hôtes aident à amplifier davantage les réponses physiologiques critiques de ces régulateurs clés du métabolisme lipidique.
régulation par le cholestérol).
