Lipides
Acides gras
Oxylipines : eicosanoïdes
Leucotriènes

Les leucotriènes doivent leur nom à la condensation de leucocytes et triènes, i.e. trois doubles liaisons conjuguées des composés.

Les leucotriènes utilisent la signalisation lipidique pour réguler les réponses immunitaire en transmettant des informations aux cellules :

• par signalisation autocrine, i.e. à la cellule qui les produit,
• par signalisation paracrine, i.e. aux cellules voisines.

La production de leucotriènes s'accompagne généralement de la production d'histamine et de prostaglandines, qui agissent aussi comme médiateurs inflammatoires.

Synthèse générale des leucotriènes

Les leucotriènes sont synthétisés par l'action de plusieurs lipoxygénases (LOX) qui impliquent l'incorporation de l'oxygène moléculaire au squelette :

• de l'acide arachidonique, 20:4(Δ^5,8,11,14) ou 20:4(n-6) pour former les leucotriènes de la série 4,
• de l'acide eicosapentaénoique (EPA), 20:5(Δ^5,8,11,14,17) ou 20:5(n-3), pour former les leucotriènes de la série 5.

Petit rappel sur les LOX

1. Les lipoxygénases (LOX), EC 1.13.11.-, sont une famille de dioxygénases contenant du fer non héminique qui sont retrouvées chez les bactéries et les eucaryotes.

Elles catalysent l'addition de dioxygène aux lipides contenant un groupe (1Z,4Z)-pentadiène, i.e. $\ce{-CH2=CH-CH2=CH-CH2-}$ comme celui des deux principaux acides gras polyinsaturés (PUFA) des cellules de mammifères :

• l'acide linoléique 18:2(Δ^9,12) ou 18:2(n-6),
• l'acide arachidonique, 20:4(Δ^5,8,11,14) ou 20:4(n-6).
  

2. Le génome humain contient six gènes LOX fonctionnels (ALOX), exprimés dans divers tissus ( cf. tableau), mais ici, c'est la 5-LOX (ALOX5) qui nous intéresse.

3. En réponse à l'activation cellulaire, comme les ions Ca⁺⁺ par exemple, co-migre avec la phospholipase A2 (PLA2) vers le membrane nucléaire de laquelle PLA2 libère l'acide arachidonique, 20:4(Δ^5,8,11,14) ou 20:4(n-6), des phospholipides (PL), en particulier de sn-2 des glycérophospholipides.

Synthèse du leucotriène A4 (LTA₄)

Le processus de synthèse du leucotriène A4 (LTA₄), qui ne semble pas avoir de fonctions biologiques propres, mais constitue un intermédiaire essentiel dans la synthèse d'autres leucotriènes et de lipoxines, s'effectue en deux étapes (The organization of leukotriene biosynthesis on the nuclear envelope revealed by single molecule localization microscopy and computational analyses 2021).

$\ce{(5Z,8Z,11Z,14Z)-eicosatétraénoate + O2}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{Leucotriène A4 + H2O}$

1. La première étape forme, par la 5-LOX (ALOX5) intégrée dans la membrane, 5(S)‑HPETE ou 5-HPETE (acide 5-hydroperoxyeicostétraénoïque ou acide 5S,6E,8Z,11Z,14Z-5-hydroxyicosa-6,8,11,14-tétraénoïque) par l'incorporation d'une molécule d'oxygène en position C-5.

2. La seconde étape nécessite, outre 5-LOX, la présence de deux protéines accessoires intégrées dans la membrane (Roles of coactosin-like protein (CLP) and 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) in cellular leukotriene biosynthesis 2014).

a. FLAP (Five‑Lipoxygenase Activating Protein), sous forme trimérique, forme une poche de liaison pour l'acide arachidonique, pour permettre son transfert vers le domaine catalytique de 5-LOX.

FLAP Il peut favoriser le couplage fonctionnel de la phospholipase A2 (PLA2) à la 5-LOX au niveau de la membrane, PLA2 et 5-LOX dépendent toutes deux du Ca⁺⁺.

b. En présence de CLP (Coactosin-Like Protein ou COTL1), la 5-LOX est capable de catalyser la transformation du 5(S)-HPETE en leucotriène A4 (LTA₄) qui permet la formation de tous les autres leucotriènes, mais aussi des lipoxines.

3. LTA₄ est très instable, i.e. quelques secondes, mais, il semble être en partie stabilisé par sa liaison à l'albumine ou à d'autres protéines qui éliminent l'eau de l'environnement immédiat de la structure époxyde, éther cyclique à 3 atomes $\ce{R-O-R}$.

Synthèse et rôles des autres leucotriènes

Les réactions enzymatiques suivent deux voies différentes à partir de LTA₄.

Leucotriène B4 (LTB₄)

Synthèse de LTB₄

Dans le cytosol, LTA₄ forme le dihydroxyacide le leucotriène B4 (LTB₄), i.e. 5S,12R‑dihydroxy-6,8,10,14-(Z,E,E,Z)-eicosatétraénoïque, réaction catalysée par LTA4H (LTA4 Hydrolase), i.e. EC 3.2.2.6, métalloprotéine dépendante du zinc exprimée dans les cellules mammaliennes (Theoretical Characterization of the Step-by-Step Mechanism of Conversion of Leukotriene A4 to Leukotriene B4 Catalysed by the Enzyme Leukotriene A4 Hydrolase 2022).

$\ce{Leucotriène A4 + H2O}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{Leucotriène B4}$

Remarque : LTA4H est la seule enzyme cytosolique, i.e. un mécanisme inconnu doit la rapprocher de la membrane nucléaire où se déroulent les étapes suivantes de la biosynthèse.

Rôles de LTB₄

1. LTB₄ est un agent chimiotactique puissant qui attire précocement les leucocytes vers le site d'agression.

LTB₄ provoque l'adhésion des neutrophiles aux cellules endothéliales vasculaires et augmente le taux de migration des neutrophiles dans les tissus extravasculaires.

2. Il provoque la sécrétion d'enzymes lysosomales, l'activation de l'activité NADPH oxydase ( production des ROS, en particulier H₂O₂ et la formation de monoxyde d'azote (NO, oxyde azotique ou oxyde nitrique).

3. Il active la mobilisation du calcium, l'activation des phospholipases, la production des diglycérides (DAG) et des phosphoinositides et la libération d'agents anti- ou pro-inflammatoires, selon les circonstances.

4. Il stimule la phagocytose.

5. L’hyperactivation de LTB₄ peut induire une inflammation aiguë et chronique entraînant diverses maladies inflammatoires ( LTB₄ et pathologie).

• Il est impliqué dans l'asthme, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, les maladies métaboliques, les maladies ophtalmiques, l'athérosclérose et certains cancers.
• LTB₄ joue un rôle clé dans l'inflammation du tissu adipeux en favorisant la stéatose hépatique et la résistance à l’insuline des muscles et du tissu adipeux, facteurs particulièrement importants en cas d’obésité.

Récepteurs de LTB₄

Son action est médiée principalement par deux récepteurs couplés aux protéines G de surface cellulaire (Identification, signaling, and functions of LTB4 receptors 2017 et (Recent advances in function and structure of two leukotriene B4 receptors: BLT1 and BLT2 2022).

1. BLT1, récepteur de haute affinité pour LTB4, mais aussi pour 20-hydroxy LTB4, est exprimé principalement dans les leucocytes (The role of the LTB4-BLT1 axis in health and disease 2020).

• Il joue un rôle important dans leur chimiotaxie.
• Il est impliqué dans diverses maladies inflammatoires et immunologiques.

BLT1	Cellules	Actions
Cellules immunitaires	Neutrophiles	Chimiotaxie Dégranulation Sécrétion d'agents microbicides
	Macrophages	Chimiotaxie Activation du phénotype inflammatoire
	Éosinophiles	Chimiotaxie
	Cellules T	Chimiotaxie Production cytokines
Cellules non immunitaires	Cellules endothéliales	Production cytokines
	Fibroblastes	Différenciation
	Cellules musculaires lisses	Chimiotaxie Prolifération

2. BLT2, récepteur de plus faible affinité, est exprimé ubiquitairement, mais plus intensément dans les mastocytes et dans les cellules épithéliales de l'intestin et de la peau.

a. BLT2 est un ligand, outre LTB₄ (affinité 1000) et 20-hydroxy LTB₄ (1) pour les composés le.12-HHT (affinité 100), i.e. provenant du thromboxane A2 (TXA2), avec lequel il améliore la fonction de la barrière épithéliale (Structure of the agonist 12–HHT in its BLT2 receptor-bound state 2020 et Biological functions of 12(S)-hydroxyheptadecatrienoic acid as a ligand of leukotriene B4 receptor 2 2018).

eLOX3 et 12R-LOX agissent aussi conjointement pour former la barrière épidermique.

La signalisation 12-HHT/BLT2 a deux rôles majeurs au niveau cutané (Identification, signaling, and functions of LTB4 receptors 2017) :

• Elle améliore la fonction de barrière cutanée en régulant positivement le principal composant de jonction serrée, CLDN4, via la voie MAPK Gi-protéine-p38.
• Après une lésion cutanée, une grande quantité de 12-HHT est produite par les plaquettes activées et s'accumule dans le liquide de la plaie. Le 12-HHT active BLT2 sur les kératinocytes épidermiques, améliore la migration des kératinocytes via la voie NFκB-TNFα-MMP et accélère la cicatrisation des plaies épidermiques.

b. BLT2 est aussi un ligand, pour :

• trois produits de la voie 12-LOX, i.e. 12(S)-HPETE (10) 12(S)-HETE (10) et 12(R)-HETE (3),
• un membre de la voie 15-LOX, i.e. 15(S)-HETE (3).

Synthèse des cystéinyl-leucotriènes

Synthèse des cystéinyl-leucotriènes

1. Dans l'enveloppe nucléaire, LTA₄ forme LTC₄, i.e. 5(S),6(R)-S-glutathionyl-7,9,11,14-(E,E,Z,Z)-acide eicosatétraénoïque, premier des cystéinyl-leucotriènes.

$\ce{Leucotriène A4 + glutathion}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{Leucotriène C4}$

a. Cette réaction, qui nécessite aussi FLAP, ajoute le tripeptide glutathion (γ-glutamyl-cystéinylglycine) au C-6 de LTA₄, réaction catalysée par LTC4 synthase (LTC4S ou glutathion-S-transférase), i.e. EC 4.4.1.20.

b. Cette synthase se trouve :

• principalement dans les cellules immunitaires, telles que les mastocytes, les éosinophiles et les monocytes,
• dans les plaquettes et les cellules épithéliales.

2. LTC₄ peut produire LTD₄ en éliminant le résidu d'acide glutamique, catalysée par GGT1 (γ-Glutamyl-Transpeptidase 1), i.e. EC 2.3.2.2 , attachée à la membrane plasmique.

$\ce{Leucotriène C4}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{Leucotriène D4 + glutathion}$

3. LTD4 peut former LTE₄ grâce à DPH1 (DiPEPtidase), i.e. EC 3.4.13.19, liée à la membrane par une ancre GPI.

Fonctions des cystéinyl-leucotriènes

1. Les cystéinyl-leucotriènes, i.e. LTC₄, LTD₄ et LTE₄ ont un rôle majeur pro-inflammatoire, en particulier dans les voies respiratoires chroniques comme l'asthme, en provoquant :

• une constriction des voies respiratoires et des muscles lisses vasculaires,
• une augmentation de l'exsudation plasmatique et de l'œdème,
• une augmentation de la sécrétion de mucus.

2. Ils interviennent dans d'autres maladies inflammatoires, i.e. athérosclérose, infarctus du myocarde, troubles gastro-intestinaux, cutanés (dermatite atopique) et immunitaires.

3. Ils sont aussi impliqués dans des troubles du système nerveux central, i.e. ischémie cérébrale, sclérose en plaques, maladie d'Alzheimer et maladie de Parkinson.

Dans la maladie d'Alzheimer, ils stimulent la libération de cytokines, qui conduisent à la formation de plaques amyloïdes.

3. LTD₄ et LTE₄ sont surexprimés dans de nombreux cancers (Cysteinyl Leukotriene Pathway and Cancer 2022 et Cross-Talk between Cancer Cells and the Tumour Microenvironment: The Role of the 5-Lipoxygenase Pathway 2017).

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