Moteurs moléculaires
Myosines
Propriétés mécanochimiques

Vue d'ensemble des propriétés mécanochimiques des myosines

1. Les myosines présentent des propriétés mécanochimiques très diverses qui dépendent notamment :

• la cinétique du cycle ATPasique, notamment le taux d'hydrolyse de l'ATP,
• le rapport cyclique (duty ratio), c'est-à-dire la fraction du cycle ATPasique pendant laquelle la myosine reste fortement liée au microfilament d'actine,
• la processivité, i.e. la capacité d'une myosine à effectuer plusieurs pas successifs le long d'un microfilament d'actine sans s'en dissocier,
• la vitesse de déplacement le long du microfilament d'actine.

Remarque : des paramètres plus fins interviennent également, comme :

• le couplage entre la liaison à l'actine et les transitions nucléotidiques, en particulier la libération de l'ADP,
• la sensibilité aux forces mécaniques, qui peuvent modifier la cinétique du cycle et la durée de liaison à l'actine.

2. Selon ces propriétés, on peut distinguer plusieurs grands types fonctionnels de moteurs (Shaking the myosin family tree: Biochemical kinetics defines four types of myosin motor 2011) :

• les moteurs rapides, adaptés aux déplacements rapides et notamment à la contraction musculaire,
• les moteurs lents, adaptés à la production ou au maintien prolongé de forces,
• les moteurs processifs, capables d'effectuer plusieurs pas successifs le long d'un microfilament d'actine sans s'en dissocier,
• les capteurs de déformation, dont la cinétique est fortement modifiée par les forces mécaniques auxquelles ils sont soumis.

3. Les classes de myosines peuvent contenir des moteurs présentant des propriétés mécanochimiques différentes.

Moteurs rapides

Les moteurs rapides sont notamment représentés par les myosines II rapides du muscle strié squelettique, dont le cycle mécanochimique permet de produire rapidement force et mouvement.

1. L'influx nerveux arrive à la jonction neuromusculaire et déclenche un potentiel d'action dans le sarcolemme ( contraction des muscles striés squelettiques)

a. Ce message, transmis par les tubules T (TT), active les canaux calciques voltage-dépendants Ca_V1.1, qui provoquent l'ouverture des récepteurs à la ryanodine RyR1 du réticulum sarcoplasmique et la libération d'ions Ca²⁺.

La troponine lie les ions Ca²⁺, ce qui provoque un déplacement de la tropomyosine sur le filament fin d'actine, et rend accessibles les sites de liaison des myosines sur les microfilaments d'actine (fonction de la tropomyosine lors de la contraction musculaire).

b. Ce type de régulation est dit régulation du filament mince (cross-bridge dans la contraction musculaire).

2. La vitesse de déplacement dépend notamment de la cinétique du cycle ATPasique et varie fortement selon l'isoforme de myosine II musculaire et les conditions expérimentales, pouvant atteindre plusieurs µm/s pour les myosines II musculaires rapides.

Moteurs lents

1. Les moteurs lents sont notamment adaptés à la production et au maintien prolongé de forces.

Les myosines II des muscles lisses et les myosines II non-musculaires ont une cinétique généralement plus lente que les myosines II rapides des muscles squelettiques.

Remarque : la myosine II du muscle cardiaque présente également une cinétique plus lente que les isoformes rapides du muscle squelettique, mais sa régulation repose, comme dans le muscle squelettique, sur le système Ca²⁺-troponine-tropomyosine du filament fin ( cf. ci-dessus).

2. Ces moteurs interviennent dans plusieurs structures et processus nécessitant une production ou un maintien prolongé de forces :

• la migration cellulaire,
• l'adhérence cellulaire,
• les jonctions adhérentes associées à des faisceaux contractiles d'actomyosine,
• les fibres de stress,
• l'anneau contractile, mis en place pendant la cytokinèse.

3. La régulation des myosines II des muscles lisses et des cellules non-musculaires repose notamment sur la phosphorylation par MLCK et la déphosphorylation par MLCP de leurs chaînes légères régulatrices (RLC).

Moteurs processifs

Les moteurs processifs peuvent effectuer plusieurs pas successifs le long d'un microfilament d'actine avant de s'en dissocier, propriété notamment illustrée par :

• les myosines V, moteurs dimériques dont les deux têtes fonctionnent de manière coordonnée,
• les myosines IX, moteurs monomériques dont le domaine moteur possède une attache supplémentaire à l'actine.

Myosines V (Myo5) : moteurs processifs dimériques

Les myosines V sont des moteurs dimériques constitués de deux chaînes lourdes dont chacune possède un long cou comportant six motifs IQ associés à douze chaînes légères, et une queue permettant notamment la liaison aux cargos (Myosin V from head to tail 2008).

• Le rapport cyclique (duty ratio) des myosines V est élevé notamment en raison de la libération lente de l'ADP.
• Chaque tête reste ainsi fortement liée à l'actine pendant environ 70 % de son cycle ATPasique, ce qui permet généralement à au moins une des deux têtes du dimère de rester liée au microfilament d'actine pendant le déplacement.

1. Dans le modèle main à main (hand-over-hand), représenté dans l'animation ci-dessus et aujourd'hui retenu pour les myosines V, les deux têtes avancent alternativement.

a. La tête située en arrière se détache, dépasse la tête restée liée à l'actine et se fixe environ 36 nm plus loin le long du microfilament d'actine.

b. Lors de ce mouvement, la tête qui se déplace parcourt environ 72 nm par rapport à sa position précédente, tandis que le moteur progresse d'environ 36 nm à chaque pas.

• Ce pas d'environ 36 nm est adapté à la structure hélicoïdale du microfilament d'actine dont la répétition structurale est voisine de 36 nm.
• Après avoir parcouru cette distance, la tête de myosine V retrouve des sous-unités d'actine orientées approximativement du même côté du filament et peut donc poursuivre son déplacement le long de cette même face.

2. Cette processivité est particulièrement adaptée au transport intracellulaire des organites sur les microfilaments d'actine.

3. Chez les mammifères, la classe V comprend 3 paralogues (Myosin-Driven Intracellular Transport 2018).

a. Myo5a participe notamment (Myosin Va: Capturing cAMP for synaptic plasticity 2024) :

• au transport et au positionnement de différents organites et vésicules, en particulier des mélanosomes et d'autres LRO (Lysosome-Related Organelles)
• au transport de cargos dans les neurones ( transports axonaux),
• au transport rétrograde des phagosomes.

b. Myo5b intervient principalement dans :

• le trafic des endosomes de recyclage,
• le maintien de la polarité des cellules épithéliales, notamment en participant au transport dépendant de Rab11 vers la membrane apicale (Myosin Vb Traffics P-Glycoprotein to the Apical Membrane of Intestinal Epithelial Cells 2025).

c. Myo5c est principalement exprimée dans les cellules épithéliales et glandulaires et participe notamment :

• au transport des vésicules sécrétoires,
• à l'exocytose (Human myosin-Vc is a novel class V myosin expressed in epithelial cells 2002)

Myosines IX (Myo9) : moteurs processifs monomériques

Les myosines IX (Myo9) constituent une classe particulière de moteurs processifs car, contrairement aux myosines V dimériques, elles sont monomériques et ne possèdent qu'un seul domaine moteur.

1. Leur processivité repose notamment sur une insertion particulière dans la boucle 2 de leur domaine moteur, qui constitue une attache électrostatique supplémentaire à l'actine et limite le détachement du moteur au cours du cycle ATPasique(The Loop2 Insertion of Type IX Myosin Acts as an Electrostatic Actin Tether that Permits Processive Movement 2014).

a. Cette insertion est exceptionnellement longue, d'environ 207 résidus chez Myo9a qui e contient un site de liaison à la calmoduline appelé MD-CBS (Motor Domain Calmodulin-Binding Site) dans sa partie N-terminale.

Une molécule de calmoduline se lie à ce site et reste associée au domaine moteur en présence ou en absence de Ca²⁺, avec des conformations différentes selon la concentration en Ca²⁺, ce qui suggère une régulation Ca²⁺-dépendante du domaine moteur.

b. Cette organisation permet aux myosines IX d'effectuer plusieurs cycles mécanochimiques successifs tout en restant associées au même microfilament d'actine.

2. La queue des myosines IX contient un domaine RhoGAP qui stimule l'hydrolyse du GTP lié à la petite GTPase RhoA et favorise ainsi son passage de la forme active liée au GTP à la forme inactive liée au GDP (Regulation of collective cell migration by RhoGAP myosin IXA 2012)

• RhoA-GTP active favorise la contractilité actomyosinique, notamment par l'intermédiaire de ROCK, tandis que sa conversion en RhoA-GDP inactive réduit cette contractilité.
• Les myosines IX diminuent localement cette signalisation et modulent ainsi l'organisation et la contractilité du cytosquelette d'actine.

Remarque : les myosines IX possèdent également un domaine RA (Ras-associating), situé juste avant le domaine moteur et dont la fonction reste mal caractérisée, plisieurs motifs IQ (six chez Myo9a et quatre chez Myo9b)-et un domaine C1 dans la queue, petit domaine riche en cystéine qui interagit avec certains lipides membranaires ( interactions du domaine C1).

3. Chez les mammifères, cette classe comprend Myo9a et Myo9b.

• Myo9a peut notamment réticuler des microfilaments d'actine de polarité parallèle et former des réseaux ordonnés dans lesquels les molécules de myosine sont espacées d'environ 36 nm (Self-organization of actin networks by a monomeric myosin 2016).
• Myo9b est principalement exprimée dans les leucocytes, où elle régule l'activité de RhoA et participe notamment à la migration cellulaire et à la phagocytose (Local Myo9b RhoGAP activity regulates cell motility 2020).

4. Les myosines IX participent notamment à la régulation :

• de la forme cellulaire,
• de la migration cellulaire,
• des protrusions membranaires,
• des jonctions cellule-cellule,
• de la phagocytose ( rôles de Myo9b dans la phagocytose).

Capteurs de déformation

Les forces mécaniques peuvent modifier la cinétique de plusieurs classes de myosines, notamment les myosines I, II, V et VI, et influencer la durée de leur liaison aux microfilament d'actine.

Myosines I (Myo1)

Les myosines I, en particulier Myo1b et Myo1c, constituent des exemples caractéristiques de moteurs mécanosensibles dont la cinétique est modulée par les forces mécaniques, Myo1b présentant un comportement particulièrement marqué de capteur de déformation ou strain sensor (Leveraging the membrane-cytoskeleton interface with myosin-1 2010).

• 

  Elles ont la particularité de se lier aux microfilaments d'actine par leur domaine moteur et aux membranes par leur queue.
• Cette organisation leur permet de coupler mécaniquement le cytosquelette d'actine aux membranes et explique leur rôle particulièrement important dans la mécanosensibilité de l'interface membrane-cortex (Regulation and Control of Myosin-I by the Motor and Light Chain Binding Domains 2014)

2. La structure générale des myosines I mammaliennes comprend (Myosin-I molecular motors at a glance 2016) :

• un domaine moteur,
• un cou comportant un nombre variable de motifs IQ associés notamment à des calmodulines,
• une queue contenant un domaine TH1 (Tail Homology 1), riche en résidus basiques, notamment en lysine et en arginine, qui assure la liaison aux membranes par interaction avec leurs phospholipides anioniques.

En outre, TH1 contient également une région de type PH (Pleckstrin Homolog-like) qui participe à la reconnaissance de certains phosphoinositides, avec une spécificité variable selon les isoformes?

3. Le génome des mammifères code huit isoformes de myosine I (Myo1a à Myo1h), classées notamment selon la structure de leur queue en myosines I à queue courte et à queue longue.

Les myosines à queue longue, Myo1e/Myo1f, contenant un seul motif IQ, possèdent, en plus du domaine TH1 (Roles of myosin 1e and the actin cytoskeleton in kidney functions and familial kidney disease P 2024) :

• 

  un domaine TH2, riche en proline, qui participe notamment aux interactions avec l'actine et d'autres partenaires,
• un domaine SH3, qui est impliqué dans les interactions protéine/protéine.

4. Certaines myosines I, notamment Myo1b et Myo1c, présentent une forte mécanosensibilité.

Les forces mécaniques auxquelles elles sont soumises modifient la cinétique de leur cycle ATPasique et leur durée de liaison aux microfilaments d'actine.

a. Lorsque la charge mécanique qui s'oppose au mouvement est faible, la myosine poursuit son cycle ATPasique et se détache relativement rapidement de l'actine.

b. Lorsqu'une force résistante est exercée sur la myosine, par exemple lorsqu'une membrane à laquelle sa queue est liée s'oppose au déplacement du microfilament d'actine, certaines transitions du cycle sont ralenties et la tête reste fortement liée plus longtemps au microfilament d'actine.

• Cet effet est particulièrement marqué pour Myo1b, dont le temps de liaison à l'actine augmente fortement sous une faible charge résistante.
• La myosine peut alors maintenir la liaison entre le microfilament d'actine et la membrane et supporter la tension qui s'exerce entre eux, ce qui permet d'adapter localement les interactions membrane-cytosquelette aux forces mécaniques exercées sur la cellule.

c. Le maintien prolongé de la liaison actine-membrane lorsque la tension augmente permet à certaines myosines I de stabiliser temporairement les zones soumises à des forces mécaniques au cours de nombreux processus comme :

• le maintien de la forme cellulaire et de la tension de la membrane plasmique et du cortex cellulaire,
• l'endocytose et l'exocytose (Power generation by a myosin-1 essential for endocytosis: implications for biological mechanism 2023)
• la phagocytose, chapitre dans lequel le rôle des myosines I est développé,
• l'organisation des microvillosités,
• la transmission de forces dans les stéréocils de l'oreille interne,
• l'organisation et le positionnement de certains organites.

Autres myosines mécanosensibles

La mécanosensibilité n'est pas limitée aux myosines I et d'autres classes de myosines adaptent également leur comportement aux forces mécaniques auxquelles elles sont soumises.

1. Les myosines II modulent leur cinétique d'interaction avec l'actine et leur production de force en fonction de la charge.

Une charge résistante peut notamment ralentir certaines étapes du cycle mécanochimique et prolonger la liaison à l'actine, favorisant le maintien de la tension dans les muscles et les réseaux d'actomyosine des cellules non-musculaires.

2. Les myosines V, moteurs processifs impliqués notamment dans le transport intracellulaire, adaptent leur cinétique et leur progression le long des microfilaments d'actine à la charge.

Les tensions exercées entre leurs deux têtes participent également à leur coordination au cours du déplacement processif..

3. La myosine VI, qui se déplace vers extrémité pointue (-) des microfilaments d'actine, présente également une forte dépendance à la charge.

Une charge résistante peut ralentir sa progression et prolonger sa liaison à l'actine, favorisant sa transition d'une fonction de transport vers une fonction d'ancrage capable de supporter une tension, notamment au niveau des membranes.

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