Transport des lipides
Lipoprotéines
HDL (lipoprotéines de haute densité) : fonctions

HDL et transport inverse du cholestérol

1. Les HDL sont impliquées dans la voie RCT (transport inverse du cholestérol) ou voie de retour des lipides, qui est, sans doute, sa fonction la plus importante. En effet, les HDL sont :

• 

  acceptrices du cholestérol des cellules,
• transporteuses du cholestérol au foie pour son élimination.

La majeure partie de la RCT est liée à l'apoA-I, qui oscille entre les formes de HDL pauvres en lipides (préβ-HDL) et riches en lipides (α-HDL), un événement de remodelage qui se produit dans le liquide interstitiel des tissus (Lipoprotein remodeling generates lipid-poor apolipoprotein A-I particles in human interstitial fluid 2013).

2. Ce processus est essentiel pour la RCT étant donné que seulement 5% de l'apoA-I plasmatique existe sous forme de pré-β-HDL, les principaux accepteurs de cholestérol des cellules périphériques.

HDL, signalisation cellulaire et athérosclérose

Vue d'ensemble

Les HDL sont qualifiées de particules anti-athérogènes, i.e. à effet protecteur cardiovasculaire, par leur rôle dans la la voie RCT, mais aussi parce qu'elles possèdent des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires, anti-thrombotiques et pro-fibrinolytiques qui retardent la progression de la plaque et favorisent sa régression (High-Density Lipoprotein Function, Dysfunction, and Reverse Cholesterol Transport 2012 et High-Density Lipoprotein and Atherosclerosis Regression 2014 avec les explications de la figure ci-dessous).

1. Les monocytes se transforment en macrophages dans l'intima (Monocytes → macrophages → cellules spumeuses)

Les HDL réduirait l'expression de la plaque par :

• une plus faible recrutement des monocytes en raison de la leucocytose réduite ou de l'expression de la molécule d'adhésion des cellules endothéliales,
• la stimulation de CCR7 (C-C chemokine Receptor type 7) par l'efflux de cholestérol à partir des cellules spumeuses, ce qui entraîne l'émigration des macrophages vers le tissu lymphoïde et vers la circulation systémique,
• la stimulation de la voie STAT6 pour polariser les macrophages à l'état M2,
• l'efférocytose (élimination) accrue des cellules apoptotiques par les M2.

Remarque : les macrophages activés, étroitement liés aux réponses inflammatoires, sont divisés en deux catégories.

• Les macrophages de type M1 sont principalement impliqués dans les réponses pro-inflammatoires.
• Les macrophages M2 sont principalement impliqués dans les réponses anti-inflammatoires.

2. Plus le taux plasmatique des HDL, surtout des HDL2 est fort, plus l’incidence des maladies cardiovasculaires est faible (HDL cholesterol subclasses, myocardial infarction, and mortality in secondary prevention: the lipoprotein investigators collaborative 2015).

a. À partir d'études observationnelles, on a montré que le risque cardiovasculaire diminue de ≈2% à 3% par augmentation de 1mg/dL de HDL (High-Density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease 1989).

Le niveau de HDL dans le plasma serait donc un biomarqueur fidèle de la capacité des particules HDL à transporter le cholestérol par la RCT.

b. Cependant, ce n'est pas aussi simple car le taux d'HDL ne reflètent pas nécessairement l'abondance globale des particules HDL, la distribution des sous-classes HDL ou la capacité du RCT.

2. En outre, des données d'études génétiques humaines ont conduit à de nombreuses controverses sur l'hypothèse du HDL (Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study 2012).

HDL et signalisation cellulaire

Les fonctions de protection de l'endothélium par les HDL sont réalisées par une interaction directe de la particule HDL ou de ses composants avec des récepteurs localisés à la surface cellulaire suivie par la génération de signaux intracellulaires.

1. Les HDL exerce plusieurs fonctions vasoprotectrices potentielles sur l'endothélium :

• l'induction de l'eNOS (endothelial nitric oxide (NO) synthase) provoquant la relaxation vasculaire,
• la suppression des molécules d'adhésion endothéliales telles que VCAM1 (VasCular Adhesion Molecule1) et ICAM1 (Intercellular Adhesion Molecule 1), inhibant la migration des leucocytes à travers la paroi vasculaire ou les tissus périvasculaires,
• l'inhibition des espèces réactives de l'oxygène (ROS),
• l'inhibition de l'apoptose,
• la promotion de l'angiogenèse et de la réparation endothéliale,
• la promotion de la fermeture des jonctions endothéliales,
• la prévention de la perte de glycocalix.

2. L'endothélium est également une barrière permettant aux HDL d'exercer leurs effets protecteurs dans les compartiments extravasculaires (The Endothelium Is Both a Target and a Barrier of HDL’s Protective Functions 2021).

a. L'induction de l'efflux de cholestérol à partir des cellules spumeuses (foam cell en anglais) dans les plaques d'athérosclérose, nécessite deux passages à travers les barrières endothéliales, l'un pour pénétrer dans l'intima artérielle et l'autre pour retourner dans la circulation sanguine, probablement via les lymphatiques (Transendothelial transport of lipoprotein 2020).

b. Dans le cerveau, les HDL contiennent de l'apoE d'origine locale ( apoE cérébrale) et des particules de type HDL se trouvent dans le parenchyme cérébral et le liquide céphalo-rachidien (LCR).

c. Toutefois, certains HDL contiennent de l'apoA-I qui n'est pas produite de manière intrinsèque dans le cerveau et qui a probablement pénétré dans le cerveau à partir de la circulation systémique à travers l'endothélium de la barrière hémato-encéphalique (Intravenously Injected Human Apolipoprotein A‐I Rapidly Enters the Central Nervous System via the Choroid Plexus 2014).

3. Les récepteurs et les ligands impliqués dans la signalisation des HDL sont les suivants (cf. dessin ci-dessous).

• les récepteur SR-B1 et ABCG1 ( remodelage des HDL),
• les récepteurs S1P (S1PR, Sphingosine-1-Phospgate) de types 1, 2 et 3 (S1P1, S1P2 et S1P3), principal chaperon de l'apoM ( fonctions de l'apoM/S1P).
• EL, la lipase endothéliale,
• l'ecto-F1-ATPase et apoA-I, via le récepteur récepteur purinergique P2Y13, un récepteur couplé aux protéines G ( remodelage des HDL).

D'autres ne sont pas encore connus.

4. Ces récepteurs activent des cascades de signalisation intracellulaires englobant les kinases, les phospholipases, les protéines G et les protéines cytosquelettiques telles que l'actine ou les protéines jonctionnelles telles que la connexine (Signal Transduction by HDL: Agonists, Receptors, and Signaling Cascades 2015).

En outre, ABCG1 ou SR-BI inhibe indirectement la signalisation sur les récepteurs pro-inflammatoires ou stimulant la prolifération tels que les récepteurs Toll-like (TLR) ou les récepteurs du facteur de croissance.

Biogenèse des HDL