Troubles lipidiques
Athérosclérose (3)
Cellules musculaires lisses vasculaires (CLMV)

4. Participation clef des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV)
à la formation de la plaque fibreuse

1. Les cellules musculaires lisses vasculaires (léiomyocytes ou CMLV), i.e. VSCM en anglais (Vascular Smooth Muscle Cells) de l'intima prolifèrent et d'autres CMLV migrent de la média vers l'intima (Vascular smooth muscle cells in atherosclerosis: time for a re-assessment 2021).

a. Les CMLV envahissent la lésion athérosclérotique précoce et élargissent les lésions.

b. Elles synthétisent activement des composants de la matrice extracellulaire (ECM) pour recouvrir le noyau " nécrotique " (Fibrous Caps in Atherosclerosis Form by Notch-Dependent Mechanisms Common to Arterial Media Development 2021).

2. Le processus de formation est encore obscur (A Two-Phase Model of Early Fibrous Cap Formation in Atherosclerosis 2018).

• Il semblerait que les cellules endothéliales et les plaquettes adhérentes aux sites de rupture endothéliale libèrent PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) créant ainsi un gradient de PDGF à travers la paroi artérielle.
• Les CMLV vasculaires, qui résident habituellement dans un état contractile dans la couche médiale, répondent chimiotactiquement à la gradient PDGF et migrent dans l'intima à travers la lame élastique interne.
• Ces SMCV dites synthétiques, i.e. qui synthétisent des molécules, remodèlent l'ECM dans l'intima et déposent une coiffe de collagène adjacents à l'endothélium.

Remarque : La stabilité d'une plaque dépend largement de l'intégrité de la coiffe fibreuse, mais on sait peu de choses sur ses propriétés mécaniques et son mécanisme de rupture ( instabilité et rupture de la plaque).

Commutation phénotypique des CLMV

Une diminution de la teneur en CMLV des plaques, souvent mesurée par l'expression de marqueurs contractiles, est associée à une vulnérabilité accrue de la plaque, ce qui s'avère inexact ( instabilité de la plaque fibro-lipidique et rupture).

Migration et prolifération des CMLV

De nombreuses questions restent en suspend.

1. La migration des CMLV de la média vers l'intima fait partie intégrante de la plupart des théories de l'athérogenèse.

• Quelle est la contribution de la migration par rapport à la prolifération dans l'athérosclérose ?
• La migration dépend-elle de la dédifférenciation des CMLV ?
• La migration des CMLV se produit-elle avant la prolifération, ou les deux processus peuvent-ils se produire simultanément ?

En général, les théories prédisent que les CMLV migrent dans l'intima, puis prolifèrent et forme la coiffe fibreuse (Smooth muscle cell fate and plasticity in atherosclerosis 2018).

Cependant, il semblerait que cela soit l'inverse, i.e. la prolifération précéderait la migration (Diverse cellular architecture of atherosclerotic plaque derives from clonal expansion of a few medial SMCs 2017).

2. Historiquement, on pensait que les CMLV s'accumulaient dans les lésions athérosclérotiques par prolifération de manière continue en réponse à des blessures ou à des signaux inflammatoires.

• Cependant, les CMLV dans ou dérivées de plaques d'athérosclérose avancées présentent de faibles indices de prolifération.
• Or, la prolifération des CMLV commence dans la média et les CMLV migrent ensuite dans l'intima, où elle continue à se diviser (Extensive Proliferation of a Subset of Differentiated, yet Plastic, Medial Vascular Smooth Muscle Cells Contributes to Neointimal Formation in Mouse Injury and Atherosclerosis Models 2016).

Ces CMLV sont hautement prolifératives, forment la coiffe fibreuse et envahissent le noyau de la plaque (Integrin beta3 regulates clonality and fate of smooth muscle-derived atherosclerotic plaque cells 2018).

Ces multiples cycles de division cellulaire pour former de grandes plaques oligoclonales expliquent potentiellement la sénescence cellulaire, i.e. et les faibles indices de prolifération, observée dans les plaques athérosclérotiques avancées.

3. Les CMLV sécrètent une variété de molécules bioactives ( cf. bibliographie).

Production de l'ECM

Coiffe fibreuse

1. Les CMLV produisent la matrice extracellulaire (ECM) et jouent un rôle majeur dans la formation et le maintien de la coiffe fibreuse (Extracellular Matrix in Vascular Disease, Part 2/4: JACC Focus Seminar 2020).

Les propriétés mécano-élastiques des artères sont largement maintenues par trois types de composants :

• les fibres élastiques,
• le collagène fibrillaire,
• les protéoglycanes qui peuvent aussi favoriser l'athérosclérose en piégeage des lipoprotéines contenant des apoB riches en cholestérol ( rétention des lipoprotéines).

2. La matrice de collagène fibrillaire, principale structure de la coiffe fibreuse, est essentielle à la résistance des tissus (Tissue-engineered collagenous fibrous cap models to systematically elucidate atherosclerotic plaque rupture 2022).

a. La matrice doit ses propriétés mécaniques à une combinaison de facteurs, i.e. :

• la teneur en collagène, quantité, type et réticulation (Collagen synthesis in atherosclerosis: too much and not enough 1999),
• la distribution des fibres de collagène (3D Fiber Orientation in Atherosclerotic Carotid Plaques 2017),
• la présence de composés dégradants comme les métalloprotéinases matricielles (MPP) et les cathepsines qui endommagent localement la matrice collagène (The collagen cross-linking enzyme lysyl oxidase is associated with the healing of human atherosclerotic lesions 2014).

b. Les propriétés mécaniques de la matrice collagène changent constamment, car la production, le remodelage et la dégradation sont connus pour être contrôlés localement par l'interaction mutuelle entre :

• la population cellulaire, i.e. CMLV et cellules immunitaires,
• les signaux environnementaux, comme la contrainte mécanique (Hemodynamic loads distinctively impact the secretory profile of biomaterial-activated macrophages – implications for in situ vascular tissue engineering 2020).

3. La coiffe fibreuse est principalement constituée de collagène fibrillaire de type I et III et leur répartition varie dans et entre les coiffes, bien les fibres de collagène orientées circonférentiellement dans la coiffe jouent un rôle prédominant pour déterminer la stabilité de la plaque (An investigation into the critical role of fibre orientation in the ultimate tensile strength and stiffness of human carotid plaque caps 2021).

Résistance versus fragilisation

1. La résistance et la stabilité de ces fibres, i.e. résistance à la dégradation protéolytique, sont étroitement régulées par des réticulations intra- et intermoléculaires générées principalement par la lysyl oxydase ou LOX (A Three-Dimensional Model of Human Lysyl Oxidase, a Cross-Linking Enzyme 2019).

LOX est une enzyme sécrétée par les CMLV et les myofibroblastes, qui catalyse la formation des liaisons croisées matures intermoléculaires covalentes hydroxylysylpyridinoline (HP) et lysylpyridinoline (LP).

2. Simultanément, la réticulation extracellulaire induite par la glycation ou l'oxydation, également appelée AGE (Advanced Glycation End products), altère l'interaction fonctionnelle du collagène avec les composants cellulaires et rigidifie la matrice, la rendant plus fragile (Impact of advanced glycation end products (AGEs) signaling in coronary artery disease 2019 et Review Article An update on advanced glycation endproducts and atherosclerosis 2012).

Elle survient principalement chez les patients âgés et diabétiques, deux grands groupes de patients à risque de manifestations aiguës de l'athérosclérose (Role of advanced glycation end products in cellular signaling 2014 et Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury 2021).

3. Les mécanismes supplémentaires à l'origine de la réduction de la force du collagène comprennent la production locale de MMP et de cathepsines (The function of cathepsins B, D, and X in atherosclerosis 2016).

Ces molécules sont produites par des cellules immunitaires infiltrées comme les macrophages qui clivent et induisent un affaiblissement local de la matrice collagène, réduisant la force de la coiffe (Biomechanical factors and macrophages in plaque stability 2013).

Fonctions paracrines des CMLV

1. Les CMLV sécrètent une grande variété de molécules pro-inflammatoires et d'enzymes dégradant la matrice qui peuvent provoquer la mort cellulaire des cellules voisines (Smooth muscle cell fate and plasticity in atherosclerosis 2018).

• Les cytokines pro-inflammatoires, telles que IL1-β, IL6 et MCP1 (ou CCL2) favorisent l'athérogenèse en stimulant le recrutement des monocytes et la mort cellulaire (Complex Regulation and Function of the Inflammatory Smooth Muscle Cell Phenotype in Atherosclerosis 2010).
• Les molécules d'adhésion favorisent le recrutement des monocytes.
• Les récepteurs régulent la signalisation inflammatoire intracellulaire.
• Les vésicules extracellulaires des CMLV peuvent entraîner une calcification vasculaire (Vascular Smooth Muscle Cell Calcification Is Mediated by Regulated Exosome Secretion 2015).

2. Les CMLV sénescentes sécrètent un spectre de cytokines, de chimiokines et de facteurs de croissance connu sous le nom de SAS (Senescence-Associated Secretory), i.e. les CLMV en prenant le phénotype (SASP), qui entraîne de nombreuses maladies liées à l'âge, y compris l'athérosclérose, en entretenant un état d'inflammation chronique de bas grade, appelé inflammaging, inflamm-aging ou inflamm-ageing (The multifaceted role of the SASP in atherosclerosis: from mechanisms to therapeutic opportunities 2022).

a. L'élimination des cellules sénescentes par les cellules immunitaires peuvent être altérées dans la maladie, propageant leur accumulation (Senescent cell clearance by the immune system: Emerging therapeutic opportunities 2018).

b. La SASP peut s'auto-amplifier et attirer des cellules immunitaires pour induire la prolifération, l'apoptose ou modifier l'état de différenciation des cellules saines voisines, y compris la transition phénotypique des CMLV voisines.

Par exemple, l'IL6 libérée par les CMLV humaines sénescentes peut favoriser :

• leur transition vers un phénotype ostéogénique (The microRNA-34a-Induced Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) Favors Vascular Smooth Muscle Cells Calcification 2020).
• la reprogrammation des cellules voisines en un phénotype de type cellule souche (Tissue damage and senescence provide critical signals for cellular reprogramming in vivo 2016),

Un petit nombre de cellules sénescentes peuvent avoir des effets marqués sur le développement de la maladie.

c. La SASP fait aussi intervenir d'autres cellules de la plaque comme les macrophages ou les cellules spumeuses.

3. Les CMLV libèrent différents types de vésicules extracellulaires (EV) qui jouent un rôle important dans les processus physiologiques et physiopathologiques, comme la calcification de la plaque :

• par leur cargos, i.e. lipides, protéines, ADN, ARNm, microARN et de l'ARNnc,

• 

  par les échanges d'informations avec la cellule cible, pour modifier leur phénotype ou même reprogrammer la cellule réceptrice (Role of extracellular RNA-carrying vesicles in cell differentiation and reprogramming 2015),

Aspect macroscopique des lésions

Des stries graisseuses ou lipidiques (fatty streak en anglais) sont formées par de nombreuses cellules spumeuses et les cellules musculaires.

Ces lésions de 3 à 5 mm sont visibles à l'œil nu sous forme d'élévations linéaires (stries) ou ponctuées (ponctuations graisseuses de couleur jaune chamois.

• Toutes les stries ne deviennent pas des plaques, mais, à l'inverse, il est difficile de concevoir qu'une plaque puisse se former sans passer par le stade de strie.
• La classification actuelle des lésions d'athérosclérose propose de distinguer les stries capables de progresser (type IIa) de celles qui n'en sont pas capables (type IIb). Cependant, cette distinction reste hypothétique car les critères qui l'autorisent n'ont pas été validés.

5. Génération d'une plaque fibro-lipidique calcifiée