Troubles lipidiques
Athérosclérose (4)
Calcification, instabilité et rupture de la plaque

5. Génération d'une plaque fibro-lipidique calcifiée

1. Les cellules résidentes et immunitaires et les facteurs qu'elles sécrètent génèrent une plaque fibro-lipidique calcifiée au-dessus d'un noyau nécrotique qui contient :

• du matériel lipidique, i.e. restes de membrane, lipides dérivés des cellules apoptotiques, esters de cholestérol (CE) et cristaux ( cristaux de cholestérol et athérosclérose).
• des cellules spumeuses qui seraient principalement des macrophages qui subissent l'apoptose ("The Walking Dead: Macrophage inflammation and death in atherosclerosis" 2017).

Or , les cellules dérivées des CMLV peuvent être à l'origine de ce noyau nécrotique (Diverse cellular architecture of atherosclerotic plaque derives from clonal expansion of a few medial SMCs 2017).

2. Les CMLV sont à l'origine de la calcification par plusieurs mécanismes (Role of smooth muscle cells in vascular calcification: implications in atherosclerosis and arterial stiffness 2018).

• La calcification de l'intima est liée à l'obstruction artérielle et à la rupture de la plaque d'athérosclérose.
• La calcification médiale est liée à la rigidité des vaisseaux, à l'hypertension systolique et à l'augmentation de la vitesse de l'onde de pouls entraînant une dysfonction diastolique et une insuffisance cardiaque accrues.

a. La calcification de l'intima serait liée au passage du phénotype contractile à un phénotype ostéo/chondrogénique, caractérisé par la sécrétion de vésicules extracellulaires (EV) contenant de la phosphatidylsérine (PS), de l'annexine A6 et de faibles concentrations d'inhibiteurs de calcification (Emerging roles for vascular smooth muscle cell exosomes in calcification and coagulation 2016).

Les CMLV de type ostéochondrogénique sécrètent des vésicules calcifiantes qui propagent davantage la calcification et favorisent la sénescence paracrine, la prolifération cellulaire, l'inflammation, la cicatrisation des plaies et les voies de réponse aux dommages à l'ADN (Initiation and Propagation of Vascular Calcification Is Regulated by a Concert of Platelet- and Smooth Muscle Cell-Derived Extracellular Vesicles 2018).

b. Les vésicules matricielles contenant des restes de CMLV apoptotiques peuvent agir comme un site de nucléation pour la calcification dans les plaques.

c. La sénescence cellulaire des CMLV serait lié à la calcification médiale.

6. Instabilité de la plaque fibro-lipidique et rupture

La plaque fibro-lipidique devient instable et sujette à la rupture est définie par une fine coiffe fibreuse pauvre en collagène (Vascular smooth muscle cells in atherosclerosis: time for a re-assessment 2021) :

• infiltrée par des macrophages et des lymphocytes,
• avec des CMLV rares ou inexistantes,
• un noyau nécrotique sous-jacent relativement important.

Mort cellulaire

Du côté luminal de l'endothélium, les NETosis (Neutrophil Extracellular Trap) sont observées à proximité immédiate des plaques enrichies en protéoglycanes sujettes à l'érosion, suggérant que les neutrophiles induisent la mort des cellules endothéliales et favorisent l'érosion de la plaque et la formation de thrombus (TLR2 and neutrophils potentiate endothelial stress, apoptosis and detachment: implications for superficial erosion 2015).

Apoptose

L'apoptose commence dans la région du coeur de la plaque et augmente à mesure que les lésions deviennent plus avancées (Apoptosis and Related Proteins in Different Stages of Human Atherosclerotic Plaques 1998).

1. L'apoptose des CMLV est provoquée par l'expression d'un gène suicide du promoteur TAGLN (transgéline) qui accélère l'athérogenèse et favorise la vulnérabilité de la plaque, la calcification et la dégénérescence médiale (Chronic Apoptosis of Vascular Smooth Muscle Cells Accelerates Atherosclerosis and Promotes Calcification and Medial Degeneration 2008).

Toutefois, les différents phénotypes de CMLV touchés par l'apoptose sont pour la plupart inconnus.

2. Les HDL des patients coronariens n'activeraient pas les voies anti-apoptotiques endothéliales, mais stimuleraient plutôt les voies pro-apoptotiques endothéliales potentielles (rôle de l'apoC-III dans les CAD).

Nécrose

1. La nécrose a longtemps été considérée comme une forme accidentelle et incontrôlée de mort cellulaire. Maintenant, la nécrose est un mécanisme de mort cellulaire régulé avec différents sous-types (Vascular smooth muscle cell death, autophagy and senescence in atherosclerosis 2018).

• La nécroptose est régulée par les protéines kinases 1 et 3 qui interagissent avec les récepteurs.
• La ferroptose est caractérisée par l'accumulation de produits de peroxydation lipidique et de quantités létales d'espèces réactives à l'oxygène dérivées du métabolisme du fer.
• La pyroptose est une forme pro-inflammatoire de mort cellulaire régulée qui se caractérise par la formation de pores de la membrane plasmique via le clivage dépendant de la caspase-1 de GSDMD (gasdermine D), qui est fortement exprimé dans différents tissus et types de cellules et bien conservé chez les mammifères

2. La nécrose dans l'athérosclérose est déclenchée par divers stimuli, i.e. :

• 

  des niveaux élevés d'espèces réactives de l'oxygène (ROS),
• des LDL hautement oxydées,
• un épuisement de l'énergie cellulaire,
• des niveaux accrus de calcium intracellulaire et une surcharge mitochondriale en Ca⁺⁺,
• une efférocytose inefficace des CMLV apoptotiques, i.e. une élimination déficiente des cellules apoptotiques par les cellules phagocytaires.

La nécrose des cellules de la plaque contribue à la vulnérabilité de la plaque en libérant des médiateurs pro-inflammatoires comme IL1α, des MMP (Matrix MetalloProteinases) et des facteurs thrombogènes (par exemple, le facteur tissulaire).

• Les cellules nécrotiques seraient principalement des macrophages (cellules mousseuses).

Rupture de la plaque

1. Les mécanismes supposés de la rupture de la plaque sont les suivants :

• la sénescence et la mort des CMLV résiduelles de la coiffe provoquant l'érosion et l'amincissement de la coiffe fibreuse,
• la dégradation de la matrice fibreuse par les enzymes protéolytiques sécrétées par macrophages et par médiateurs pro-inflammatoires sécrétés par les cellules dendritiques et les mastocytes,
• la pénétration des cristaux de cholestérol dans la coiffe.

2. Ces processus exposent l'intérieur de la plaque prothrombotique et un contact direct entre les facteurs tissulaires et les plaquettes circulantes, entraînent une thrombose par une agrégation plaquettaire, accélérée par les neutrophiles.

Résumé de l'athérosclérose

La figure suivante résume le rôle des LDL (lipoprotéines de basse densité) dans l'athérosclérose.

Cette figure est tirée de : Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel (2020) avec de nombeuses explications et dessins.

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