Lipides
Acide gras
Synthèse des acides gras mitochondriaux

Structure générale des FAS II mitochondriales

FAS II est retrouvée chez les bactéries et les plastes des plantes et dans les mitochondries animales (mtFAS), y compris, humaines, ce qui est une preuve supplémentaire de la théorie endosymbiotique, avec quelques différences (Impact of Mitochondrial Fatty Acid Synthesis on Mitochondrial Biogenesis 2018).

• Compte tenu de la présence de FAS I, la raison de la conservation de la voie mitochondriale est inconnue.
• De même, les identités complètes et les utilisations des produits mtFAS dans les cellules de mammifères ne sont pas encore connues.

1. Les enzymes de FAS II, contrairement à FAS I cytoplasmique, sont présentes sous forme de polypeptides individuels encodés par des gènes individuels.

2. Le mécanisme de de l'ACP semble être identique.

• La chaîne acyle attachée au 4′-PP est séquestrée à l'intérieur de la poche hydrophobe formée par les hélices II et IV.
• Au contact d’enzymes et de protéines apparentées, le 4′-PP acylé sort de la cavité et entre dans la poche hydrophobe du partenaire d’interaction.

3. FAS II utilise des enzymes semblables à celles de FAS I avec quelques différences.

a. Il ne semble pas exister d'acétyl-CoA carboxylase (ACC) mitochondriale chez les mammifères pour permet la formation du malonyl-CoA, le malonate doit être importé (Altering the Mitochondrial Fatty Acid Synthesis (mtFASII) Pathway Modulates Cellular Metabolic States and Bioactive Lipid Profiles as Revealed by Metabolomic Profiling 2016)

b. Le produit final semble être un acide gras saturé à huit carbones, l'octanoate, qui est ensuite converti en acide lipoïque, cofacteur important est nécessaire à l'activité catalytique de nombreuses déshydrogénases mitochondriales (Mitochondrial fatty acid synthesis coordinates oxidative metabolism in mammalian mitochondria 2020).

Les mtFAS semblent produire également des chaînes acyle plus longues d'au moins 14 carbones, mais l'identité de ces lipides et leurs fonctions cellulaires sont incertaines car elles semblent être partiellement maintenues attachées à l'ACP (Acyl modification and binding of mitochondrial ACP to multiprotein complexes 2017).

Remarque : La β-oxydation et la synthèse d’acides gras peuvent se produire simultanément dans les mitochondries des mammifères. Si les deux procédés utilisent des substrats acyle thioester, la fixation de groupes acyle au 4′-PP de CoA ou d'ACP maintient ces voies séparées.

Étapes de la voie mitochondriale)

Les réactions sont les suivantes et nous prendrons les même couleurs que les réactions de FAS I.

1. ACSF3 (Acyl-CoA Synthetase Family member 3 ou malonyl-CoA synthetase), i.e. EC 6.2.1.3, lie le malonate grâce à l'ATP au CoA, produisant du malonyl-CoA (Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism 2019 et The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency 2017).

$\ce{ Malonate + ATP + CoA}$
$\leftrightharpoons$
$\ce{malonate-CoA}$
$\ce{+ AMP + diphosphate}$

Remarque : le malonate est un analogue structural du succinate et est un inhibiteur compétitif de la succinyl-CoA synthétase (SCS) du cycle de Krebs.

2. MCAT (Malonyl CoA-ACP Transferase)/MCT1 (EC 2.3.1.39) transfère ensuite le fragment malonyl du malonyl-CoA vers l'ACP, ce qui donne le malonyl-ACP comme pour FAS I.

$\ce{HOOC-CH2-CO-S-CoA + S-ACPs}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{HS-CoA + HOOC-CH2-CO-S-ACP}$

L'ACP mitochondrial est appelé ACPM, une ACP bactérienne-like.

3. KS (Kéto-acylSynthase), i.e. OXSM/CEM1 (EC 2.3.1.41) effectue la réaction de condensation initiale de la voie mtFAS, i.e. condensation du malonyl ACP avec plusieurs substrats, acétyl-CoA, acétyl-ACP ou acyl-ACP dérivé des cycles mtFAS précédents pour produire du 3-cétoacyl-ACP.

On ne trouve qu'une KS comme dans FAS I, alors que l'on en trouve 3 chez les FAS II des levures.

4. KAR (Keto-acylRéductase), , i.e. KAR1/OAR1 (EC 1.1.1.100) réduit ensuite le 3-cétoacyl-ACP, en 3-hydroxyacyl-ACP.

5. DH (DésHydratase), i.e. HTD2/Htd2, 3-Hydroxyacyl ACP dehydratase (EC 4.2.1.59) déshydrate ensuite le 3-hydroxyacyl-ACP en trans-2,3-énoyl-ACP.

6. ER (Enoyl Réductase), i.e. MECR/Etr1 (Mitochondrial enoyl-ACP reductase), i.e. EC 1.3.1.9, réduit le trans-2,3-énoyl-ACP en acyl-ACP.

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