Noyau
Enveloppe nucléaire : rôles

Vue d'ensemble des rôles de l'enveloppe nucléaire

L’enveloppe nucléaire constitue une interface structurale et fonctionnelle majeure du noyau eucaryote.

Par ses interactions avec la lamina, la chromatine et le cytosquelette, elle coordonne des fonctions structurales, dynamiques et régulatrices.

Ses principales fonctions comprennent :

1. la compartimentation du noyau et la régulation des échanges nucléocytoplasmiques ( transport nucléocytoplasmique),

L’enveloppe nucléaire délimite un compartiment distinct séparant nucléoplasme et cytoplasme et permet la régulation contrôlée des échanges moléculaires via les pores nucléaires.

2. l'organisation structurale du noyau et du génome,

Elle assure l’ancrage de la lamina nucléaire et l’organisation de la chromatine périphérique, contribuant à l’architecture tridimensionnelle du génome et à la stabilité structurale du noyau ( rôles de la lamina).

3. la transmission des contraintes mécaniques et le positionnement du noyau ( couplage mécanique et complexe LINC),

L’enveloppe nucléaire assure la transmission des forces entre cytosquelette et nucléoplasme, permettant le positionnement du noyau et l’adaptation aux contraintes mécaniques cellulaires.

4. la dynamique structurale au cours du cycle cellulaire,

Elle se désassemble transitoirement en mitose par phosphorylation des lamines et des protéines associées, puis se reforme en fin de division, permettant la reconstitution du compartiment nucléaire ( lamina et dynamique mitotique).

5. le maintien de la stabilité nucléaire et l'implication dans certaines pathologies

a. Les altérations de ses composants, notamment les lamines et les protéines associées, sont impliquées dans diverses pathologies affectant la stabilité et la fonction du noyau ( laminopathies).

b. Des altérations des protéines du complexe LINC ou des récepteurs chromatiniens de la membrane nucléaire interne sont également associées à (Nesprins and Lamins in Health and Diseases of Cardiac and Skeletal Muscles 2018) :

• des troubles du positionnement nucléaire et certaines pathologies musculaires, comme la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss (émerine),
• des cardiomyopathies liées aux mutations de LMNA ou des gènes codant les nesprines (Nesprins and Lamins in Health and Diseases of Cardiac and Skeletal Muscles 2018),
• des dysplasies nucléaires telles que l’anomalie de Pelger-Huët liée à des anomalies de LBR.

Intégration mécanique et transmission des forces

Principe général du couplage

L’enveloppe nucléaire constitue une interface mécanique reliant le cytosquelette, les membranes nucléaires et la lamina.

Elle assure la transmission des contraintes mécaniques entre cytoplasme et nucléoplasme et contribue au maintien de la forme et de la stabilité du noyau.

Des connexions ont été bien établies avec les filaments d'actine, les microtubules cytoplasmiques et les filaments intermédiaires.

Cette fonction repose notamment sur le complexe LINC, système transmembranaire reliant la membrane nucléaire interne et la membrane nucléaire externe, qui constitue le principal dispositif de couplage mécanique du noyau.

 

Complexe LINC (SUN–KASH)

Le complexe LINC (LInker of Nucleoskeleton to Cytoskeleton complex) est composé de protéines transmembranaires organisées en ponts reliant la membrane nucléaire interne à la membrane nucléaire externe (Cell Mechanosensitivity to Extremely Low-Magnitude Signals Is Enabled by a LINCed Nucleus 2015).

Il établit une continuité structurale entre les membranes nucléaire interne et externe, permettant la transmission des forces mécaniques entre cytoplasme et noyau.

Protéines SUN

Les protéines SUN (Sad1 and UNC-83) sont des protéines membranaires de type II localisées dans la membrane nucléaire interne.

• Leur domaine C-terminal est orienté vers l’espace périnucléaire.
• Leur domaine N-terminal est situé dans le nucléoplasme.

1. Dans l'espace périnucléaire, les protéines SUN forment des trimères en forme de champignon.

a. Le chapeau contient les trois domaines SUN enchâssés dans l'espace périnucléaire qui interagissent avec les peptides KASH ( interaction SUN-KASH).

b. Le pied est constitué d’une triple superhélice formant le tronc du trimère (LINC Complexes Form by Binding of Three KASH Peptides to Domain Interfaces of Trimeric SUN Proteins 2012 et Coiled-Coil Domains of SUN Proteins as Intrinsic Dynamic Regulators 2016).

c. Les extrémités N-terminales, après un court domaine transmembranaire, se lient à des composants du nucléosquelette, en particulier la lamine A pour SUN1 et SUN2 (SUN1 interacts with nuclear lamin A and cytoplasmic nesprins to provide a physical connection between the nuclear lamina and the cytoskeleton 2006 et Dynamics and molecular interactions of linker of nucleoskeleton and cytoskeleton (LINC) complex proteins 2009).

2. Cinq gènes codent pour des protéines SUN chez les mammifères : seuls SUN1 et SUN2 sont largement exprimés.

Les eucaryotes inférieurs ont une ou deux protéines SUN (Interactions Between Nuclei and the Cytoskeleton Are Mediated by SUN-KASH Nuclear-Envelope Bridges 2010).

Protéines KASH

Les protéines KASH (Klarsicht, Anc1, and Syne Homology), situées sur la membrane nucléaire externe, s’associent aux trimères SUN dans l’espace périnucléaire.

Structure

1. Elles sont constituées par :

• un domaine C-terminal KASH, de 60 résidus environ dont 20 sont transmembranaires et 29 font saillie dans l'espace périnucléaire pour se connecter aux domaines SUN,
• un domaine N-terminal de taille variable interagissant avec différents composants du cytosquelette (Nuclear Positioning 2013).

Isoformes majeures des nesprines et interactions cytosquelettiques

Chez les mammifères, les protéines KASH sont appelées nesprines (Nuclear envelope spectrin-repeat proteins) et sont codées par cinq gènes SYNE générant de multiples isoformes par épissage alternatif (Nesprins: from the nuclear envelope and beyond 2013).

1. Les isoformes " géantes " nesprine-1G (énaptine) et nesprine-2G, 8797 et 6885 acides aminés, sont codées par SYNE1 et SYNE2 respectivement,

a. Elles ressemblent à la dystrophine car une grande partie de leur grande région cytoplasmique est formée de répétitions de spectrine (SR : spectrin repeat).

b. Elles se lient :

• 

  aux filaments d'actine par leur domaine CH (TAN lines A novel nuclear envelope structure involved in nuclear positioning 2011 et Linear Arrays of Nuclear Envelope Proteins Harness Retrograde Actin Flow for Nuclear Movement 2014 avec de nombreux films).
• aux microtubules par la kinésine-1 et la dynéine sans que l'on connaisse encore leur liaison directe (SUN1/2 and Syne/Nesprin-1/2 Complexes Connect Centrosome to the Nucleus during Neurogenesis and Neuronal Migration in Mice 2009).

2. La nesprine-3α, codée par SYNE3, est considérée comme une IFAP (Intermediate Filament Associated Protein) et se lie à la plectine, protéine de réticulation qui s'associe à des filaments intermédiaires cytoplasmiques.

3. La nesprine-4, codée par SYNE4, possède une courte extrémité N-terminale qui se lie aux microtubules par la kinésine-1, notamment dans les cellules sécrétoires et cellules ciliées de la cochlée  (The LINC complex is essential for hearing 2013).

5. KASH5, une nesprine spécifique de la méiose localisée aux télomères des stades leptotène à diplotène, se lie à la dynactine, régulateur de la dynéine, pour permettre le couplage aux microtubules (A conserved KASH domain protein associates with telomeres, SUN1, and dynactin during mammalian meiosis 2012).

Interaction moléculaire SUN–KASH et propriétés mécaniques

L’interaction SUN-KASH constitue le noyau structural du complexe LINC et repose sur l’assemblage d’un trimère de domaines SUN dans l’espace périnucléaire, chaque sous-unité liant un peptide KASH.

1. Le domaine SUN forme une rainure profonde à l’interface de deux monomères du trimère, dans laquelle le peptide KASH s’insère en conformation étendue.

• 

  La stabilité de l’ensemble est assurée par des interactions hydrophobes, des liaisons hydrogène et un pont disulfure conservé entre une cystéine du domaine SUN et une cystéine du peptide KASH (LINC Complexes Form by Binding of Three KASH Peptides to Domain Interfaces of Trimeric SUN Proteins 2012).
• La stœchiométrie 3:3 (trois SUN pour trois KASH) génère une structure hexamérique présentant une forte rigidité axiale.

2. Du côté cytoplasmique, les nesprines géantes possèdent de longues régions constituées de répétitions de spectrine.

• Ces modules en hélice triple confèrent à la protéine des propriétés extensibles et élastiques, permettant une transmission progressive de la tension générée par les filaments d’actine ou les moteurs associés aux microtubules.
• Les répétitions de spectrine fonctionnent ainsi comme des éléments d’absorption et de redistribution des forces mécaniques avant leur transfert au module SUN trimérique.

3. L’ensemble SUN–KASH peut être envisagé comme un "  clutch mécanique " nucléaire, embrayage qui permet de connecter ou de désengager deux systèmes mécaniques afin de transmettre ou non une force.

a. Il assure l’engagement ou le désengagement fonctionnel entre le cytosquelette et le nucléosquelette en fonction du contexte mécanique et cellulaire.

Génération de forces par le cytosquelette ➞ transmission via les domaines cytoplasmiques des protéines KASH (nesprines) ➞ ancrage par le domaine KASH (membrane nucléaire externe) ➞ engagement dans le trimère SUN (espace périnucléaire) ➞ transfert à la lamina nucléaire ➞ redistribution à la chromatine périphérique

b. Cette continuité mécanique permet le positionnement du noyau, la réponse aux contraintes et l’adaptation morphologique cellulaire.

Extension du couplage mécanique à la matrice extracellulaire

Cette capacité de transmission et de modulation des forces mécaniques à travers le complexe LINC inscrit le noyau dans une continuité mécanique avec le cytosquelette et, au-delà, avec l’environnement extracellulaire (Mechanotransduction at a distance: mechanically coupling the extracellular matrix with the nucleus 2009).

• La matrice extracellulaire, par exemple via l’attachement du collagène aux intégrines, transmet les forces au cytoplasme par l’intermédiaire de la taline et de la vinculine associées aux filaments d'actine.
• Ces derniers, couplés entre eux par la myosine, sont reliés aux nesprines, elles-mêmes connectées aux protéines SUN, puis aux lamines, assurant une continuité mécanique entre matrice extracellulaire et nucléosquelette.

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