Constituants cellulaires
Cytosquelette : microfilaments d'actine
Protéines de liaison avec la membrane
Dystrophine

La dystrophine est une protéine cytoplasmique qui participe à l'ancrage des microfilaments d'actine à la membrane plasmique des fibres musculaires (sarcolemme).

Elle constitue un élément majeur du complexe protéique associé à la dystrophine (DAPC : dystrophin-associated protein complex), qui participe aux costamères et assure une liaison entre le cytosquelette d'actine, la membrane plasmique et la matrice extracellulaire.

Les autres protéines de liaison à la membrane des microfilaments d'actine à la membrane plasmique sont :

• les protéines ERM (Ezrine, Radixine, Moésine),
• les spectrines,
• l'ankyrine, qui participe indirectement à cet ancrage en reliant notamment les spectrines à diverses protéines membranaires.

Structure de la dystrophine

La dystrophine appartient à la superfamille des protéines à répétitions spectrine, qui comprend notamment l'α-actinine et la spectrine (Cytoskeletal Integrators: The Spectrin Superfamily 2016),

1. Le gène codant pour la dystrophine (DMD), situé sur le chromosome X, est l'un des plus grands gènes humains.

L'utilisation de plusieurs promoteurs et l'épissage alternatif conduisent à la synthèse de plusieurs isoformes de dystrophine.

a. Trois isoformes longues de 427 kDa (Dp427) sont principalement exprimées dans :

• le muscle (Dp427m),
• le cerveau (Dp427c),
• les cellules de Purkinje (Dp427p).

b. Des isoformes plus courtes, produites à partir de promoteurs internes, comprennent notamment Dp260, Dp140, Dp116 et Dp71 présentent des distributions tissulaires différentes.

2. La dystrophine est une protéine allongée en forme de tige composée de plusieurs domaines (The Dystrophin Protein: Structure, Function and Role of Post-Translational Modifications 2013).

a. Le domaine N-terminal contient un premier domaine ABD de liaison à l'actine (ABD1), formé de deux domaines CH (Calponine-Homology), CH1 et CH2, qui se fixe sur le microfilament d'actine (Dynamics of Dystrophin’s Actin-Binding Domain 2018).

b. Le domaine central forme une longue tige ou rod domain constituée par (The Crystal Structures of Dystrophin and Utrophin Spectrin Repeats: Implications for Domain Boundaries 2012) :

• 24 répétitions de spectrine (S ou SR : spectrin repeat), qui confèrent à la dystrophine des propriétés mécaniques et élastiques,

Un second domaine de liaison à l'actine (ABD2), localisé principalement au niveau des répétitions de spectrine SR11 à SR17, renforce l'association de la dystrophine aux microfilaments d'actine (Evolution and developmental functions of the dystrophin-associated protein complex: beyond the idea of a muscle-specific cell adhesion complex 2023)

• 4 régions charnières (hinge region, H1 à H4), qui interrompent les répétitions de spectrine et contribuent à la flexibilité de la molécule.

c. Le domaine riche en cystéines (CR), associé au domaine WW adjacent situé dans la région charnière H4, joue un rôle essentiel dans la liaison de la dystrophine au β-dystroglycane et cet ensemble comprend plusieurs domaines fonctionnels (Advances in genetic therapeutic strategies for Duchenne muscular dystrophy 2015).

• Un domaine WW, d'environ 40 résidus qui interagit spécifiquement avec les protéines riches à domaine en proline (PRD), dont les deux tryptophane (W d'où son nom), espacés de 20-22 aa, se lie à un motif consensus PPxY du β-dystroglycane et constitue un élément majeur de l'interaction entre les deux protéines (Structure of a WW domain containing fragment of dystrophin in complex with β -dystroglycan 2000),
• deux mains EF qui coopèrent avec le domaine WW dans la reconnaissance du β-dystroglycane,
• un domaine ZZ (3307–3354) contenant deux motifs à doigt de zinc également nécessaires à une interaction optimale entre la dystrophine et le β-dystroglycane (The ZZ Domain of Dystrophin in DMD : Making Sense of Missense Mutations 2015).

d. Le domaine C-terminal participe à l'organisation du DAPC en se liant notamment aux syntrophines et aux dystrobrévines.

DAPC (Dystrophin Associated Protein Complex)

Composition du DAPC

La dystrophine est un élément essentiel du DAPC (Dystrophin-Associated Protein Complex), également appelé DGC (Dystrophin-Associated Glycoprotein Complex), complexe multiprotéique majeur des costamères.

Les costamères assurent la connexion entre le cytosquelette, la membrane plasmique et la matrice extracellulaire et présentent certaines analogies fonctionnelles avec les adhérences focales (cellule/MEC).

De nombreuses protéines musculaires sont associées à la dystrophine au sein du DAPC (Dystrophin-associated protein).

1. L'α/β-dystroglycane (DG) est exprimé dans de nombreux tissus et participe plus généralement aux interactions entre la matrice extracellulaire, la membrane plasmique et le cytosquelette (Non-Integrin Laminin Receptors: Shedding New Light and Clarity on Their Involvement in Human Diseases 2025).

a. Il est produit à partir d'un précurseur unique codé par le gène DAG1, ensuite clivé en deux sous-unités, α-dystroglycane (α-DG) et β-dystroglycane (β-DG) qui restent associées de manière non covalente pour former un récepteur de la matrice extracellulaire (ECM).

• Le β-dystroglycane est une protéine transmembranaire dont le domaine cytoplasmique interagit avec la dystrophine, tandis que son domaine extracellulaire est associé à l'α-dystroglycane.
• L'α-dystroglycane est une protéine extracellulaire fortement glycosylée.

Sa glycosylation particulière, notamment la formation du matriglycane, est indispensable à la liaison de plusieurs protéines de la matrice extracellulaire possédant des domaines LG, notamment les laminines et, dans le muscle squelettique, la laminine-α2 de la membrane basale.

Des anomalies de sa glycosylation sont responsables de plusieurs formes de dystrophies musculaires congénitales (Congenital Disorders of Glycosylation 2022 et maladies neuromusculaire liées à l'α-dystroglycane).

b. Par son interaction avec le β-dystroglycane, la dystrophine contribue à stabiliser le DAPC et à maintenir l'intégrité de la membrane plasmique des fibres musculaires en établissant une connexion entre les microfilaments d'actine sous-sarcolemmiques et la matrice extracellulaire, notamment les laminines, par l'intermédiaire des dystroglycanes.

Cette connexion protège la membrane plasmique contre les contraintes mécaniques engendrées par l'activité contractile et participe à la transmission des forces entre le cytosquelette et la matrice extracellulaire.

2. Le complexe sarcoglycanes-sarcospane constitue un ensemble transmembranaire du DAPC.

a. Les sarcoglycanes (SGS) sont quatre glycoprotéines transmembranaires distinctes dans le muscle squelettique, α-, β-, γ- et δ-sarcoglycane (Sarcoglycanopathies: molecular pathogenesis and therapeutic prospects 2009).

b. Le sarcospane (SSPN) est une petite protéine possédant quatre domaines transmembranaires qui participe à l'organisation et à la stabilisation du complexe (Sarcospan: a small protein with large potential for Duchenne muscular dystrophy 2013 et Sarcospan protects against LGMD R5 via remodeling of the sarcoglycan complex composition in dystrophic mice 2025).

c. Les sarcoglycanes et le sarcospane sont étroitement associés au dystroglycane (Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex 2024).

• Les β-, γ- et δ-sarcoglycanes forment un assemblage extracellulaire associé à l'α-sarcoglycane et au dystroglycane.
• Les sarcoglycanes et le sarcospane entourent et stabilisent l'hélice transmembranaire du β-dystroglycane (Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex 2025).

3. Les syntrophines sont des protéines adaptatrices intracellulaires qui possèdent notamment deux domaines PH (Pleckstrin Homology) et un domaine PDZ, et :

• interagissent avec la dystrophine et la dystrobrévine,
• recrutent diverses protéines de signalisation et protéines membranaires, notamment des canaux ioniques et la NO synthase neuronale ou nNOS (The α-Syntrophin PH and PDZ Domains Scaffold Acetylcholine Receptors, Utrophin, and Neuronal Nitric Oxide Synthase at the Neuromuscular Junction 2010)

4. L'α-dystrobrévine est une protéine adaptatrice intracellulaire du DAPC, apparentée à la dystrophine, qui interagit notamment avec la dystrophine, les syntrophines et le complexe des sarcoglycanes (The Role of Alpha-Dystrobrevin in Striated Muscle 2011).

Elle participe à l'organisation de multiples interactions entre le DAPC et d'autres éléments du cytosquelette, notamment les filaments intermédiaires par des protéines associées (IFAP) comme la syncoiline et la plectine, contribuant ainsi à la cohésion et à la stabilité mécanique des fibres musculaires.

Organisation fonctionnelle du DAPC

Le DAPC constitue ainsi un assemblage intégré qui assure une continuité structurale entre les microfilaments d'actine et la matrice extracellulaire (Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex 2024).

• Du côté cytoplasmique, la dystrophine se lie aux microfilaments d'actine et s'associe au β-dystroglycane ainsi qu'à des protéines adaptatrices, notamment les syntrophines et l'α-dystrobrévine.
• Dans la membrane plasmique, le β-dystroglycane, les sarcoglycanes et le sarcospane forment un ensemble transmembranaire étroitement associé.
• Du côté extracellulaire, le β-dystroglycane est associé à l'α-dystroglycane, dont la glycosylation permet notamment sa liaison aux laminines de la matrice extracellulaire.

Cette organisation contribue à la stabilité mécanique de la membrane plasmique des fibres musculaires et constitue également une plateforme d'organisation de protéines de signalisation.

Utrophine

L'utrophine (UTRN) est une protéine apparentée à la dystrophine qui appartient, comme elle, à la superfamille des protéines à répétitions de spectrine.

1. Sa structure générale est proche de celle de la dystrophine et comporte les mêmes grandes régions structurales ( structure de la dystrophine).

• Cependant, elle possède 22 répétitions de spectrine, contre 24 pour la dystrophine, ainsi qu'une organisation différente de certaines régions charnières (H).
• Elle peut ainsi relier les microfilaments d'actine au β-dystroglycane et s'associer à plusieurs partenaires du DAPC pour former un complexe analogue (UAPC) à celui organisé par la dystrophine.

2. L'utrophine présente cependant une distribution différente de celle de la dystrophine.

• Elle est largement exprimée au cours du développement musculaire, tandis que, dans le muscle adulte, elle est notamment concentrée au niveau de la jonction neuromusculaire et myotendineuse.
• À la jonction neuromusculaire, elle participe à l'organisation et à la stabilisation de la membrane plasmique postsynaptique, où elle est associée à un complexe protéique analogue au DAPC.

3. Des mutations du gène DMD peuvent entraîner une absence ou une altération de la dystrophine et sont responsables principalement des dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker, ainsi que des formes de cardiomyopathie dilatée liée à DMD (Update on Treatment of Dystrophinopathy 2025).

a. Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, l'absence de dystrophine déstabilise le DAPC et fragilise la membrane plasmique des fibres musculaires qui devient plus vulnérable aux contraintes mécaniques liées aux contractions (Electrophysiologic and cardiovascular manifestations of Duchenne and Becker muscular dystrophies 2025)

b. Grâce à sa proximité structurale et fonctionnelle avec la dystrophine, l'expression de l'utrophine augmente et sa distribution s'étend au-delà de la jonction neuromusculaire le long du sarcolemme (Dystrophin- and Utrophin-Based Therapeutic Approaches for Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy: A Comparative Review 2023)

• Elle peut s'associer au β-dystroglycane et à plusieurs partenaires du DAPC et compenser ainsi partiellement l'absence de dystrophine.
• Cette compensation reste cependant insuffisante pour empêcher la progression de la dystrophie musculaire (Dystrophin- and Utrophin-Based Therapeutic Approaches for Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy: A Comparative Review 2023).

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