Constituants cellulaires
Cytosquelette : microfilaments d'actine
Protéines de liaison avec la membrane
Ankyrine

Contrairement aux protéines ERM (Ezrine, Radixine, Moésine), aux spectrines et à la dystrophine, les ankyrines ne se lient pas directement aux microfilaments d'actine.

Elles interagissent notamment avec les spectrines ainsi qu'avec de nombreuses protéines membranaires, dont des molécules d'adhérence cellulaire, des canaux ioniques, des pompes et des transporteurs (interactions de l'ankyrine).

Ces liaisons sont nécessaires :

• à l'intégrité de la membrane plasmique et du cortex cellulaire,
• à l'ancrage membranaire de nombreuses protéines impliquées dans le transport ionique, l'excitabilité cellulaire et l'adhérence cellulaire.

Structure de l'ankyrine

L'ankyrine est composée de quatre domaines.

1. Le domaine N-terminal contient quatre sous-domaines de six répétitions ankyrine (ankyrine repeat) chacun, soit 24 répétitions (Ankyrin domains across the Tree of Life 2014).

• Chaque répétition ankyrine, formée de 33 résidus, est impliquée dans la reconnaissance de nombreux types de protéines (Crystal structure of a 12 ANK repeat stack from human ankyrinR 2002).

• 

  Cet empilement de répétitions ANK pourrait se comporter comme un ressort moléculaire réversible capable de s'étirer sous l'effet de contraintes mécaniques, ce qui suggère un rôle potentiel dans la mécanotransduction de certains tissus, notamment le cœur (Nanospring behaviour of ankyrin repeats 2006)

2. Le domaine central se lie à spectrine via des interactions électrostatiques et hydrophobiques (The role of hydrophobic interactions in ankyrin–spectrin complex formation 2010 et Structural basis for spectrin recognition by ankyrin 2010).

Le petit sous-domaine appelé ZU5A-ANK, du nom de son homologie avec ZO-1, une protéine associée aux jonctions serrées (zona occludens), et Unc5, le récepteur de la nétrine, est seule responsable de la reconnaissance spécifique des répétitions 14 et 15 de la sous-unité β de la spectrine.

3. Le domaine de mort (DD death domain), composé de six hélices α et de trois hélices 3₁₀, est impliqué dans les interactions avec diverses protéines de signalisation, notamment certaines protéines associées à l'apoptose (Crystal structure of human Ankyrin G death domain 2014).

4. Le domaine de régulation C-terminal est très variable selon les différentes ankyrines (Isoform specificity of ankyrin-B: A site in the divergent C-terminal domain is required for intramolecular association 2006 et Spectrin and Ankyrin-Based Pathways: Metazoan Inventions for Integrating Cells Into Tissues 2001).

Isoformes de l'ankyrine

Les ankyrines sont codées par trois gènes chez les mammifères, chaque protéine pouvant subir un épissage alternatif (Membrane Domains Based on Ankyrin and Spectrin Associated with Cell–Cell Interactions 2009).

En plus des formes canoniques, l'épissage alternatif peut insérer ou enlever des domaines fonctionnels.

ANK1

ANK1 (ou ankyrine-R, R de Red blood cells), anciennement désignée sous le nom de Band 2.1, est principalement exprimé dans les érythrocytes.

• L'ankyrine-R permet aux érythrocytes de résister aux forces de cisaillement rencontrées dans la circulation.
• Sa mutation provoque une anémie hémolytique appelée sphérocytose héréditaire, appelée maladie de Minkowski-Chauffard.

Dans les érythrocytes, l'ankyrine-R relie :

• le cytosquelette membranaire à Band 3 (AE1, SLC4A1),
• le récepteur membranaire CD44 au récepteur de l'inositol triphosphate et au cytosquelette (CD44 interaction with ankyrin and IP3 receptor in lipid rafts promotes hyaluronan-mediated Ca²⁺ signaling leading to nitric oxide production and endothelial cell adhesion and proliferation 2004).

Remarque : l'ankyrine-R interagirait aussi avec KAHRP (knob-associated histidine-rich protein), une protéine exprimée dans les érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum, parasite du paludisme (Interaction of Plasmodium falciparum knob-associated histidine-rich protein (KAHRP) with erythrocyte ankyrin R is required for its attachment to the erythrocyte membrane 2014).

ANK2/3

ANK2 (ou ankyrine-B, B de Brain) et ANK3 (ou ankyrine-G, G de General) sont essentielles à la localisation polarisée de nombreuses protéines membranaires.

1. ANK2 (ou ankyrine-B) est exprimée dans le cerveau et les muscles, et en particulier :

• dans les costamères, structures qui relient les sarcomères à la membrane plasmique des cellules musculaires striées,
• dans les microdomaines de tubules T des cardiomyocytes.

a. L'ankyrine-B (ainsi que l'ankyrine-G) joue également un rôle essentiel dans l'homéostasie du calcium grâce au positionnement précis de transporteurs membranaires et de molécules de signalisation, notamment la pompe Na+/K+-ATPase et l'échangeur Na⁺/Ca²⁺, nécessaires au fonctionnement normal du cœur.

b. Le syndrome de l'ankyrine-B est associé à diverses arythmies cardiaques (Defining the Cellular Phenotype of “Ankyrin-B Syndrome” Variants 2007) :

• perturbations au niveau du noeud sino-auriculaire, pacemaker qui génère les impulsions électriques qui initient chaque battement cardiaque, qui conduisent à une bradycardie,
• troubles de la repolarisation responsables notamment d'un syndrome du QT long,
• fibrillations auriculaires ou ventriculaires, ainsi qu'une tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (CPVT).

2. ANK3 (ou ankyrine-G) est exprimée dans de nombreux tissus.

L'ankyrine-G serait impliquée dans :

• la localisation des canaux sodiques voltage-dépendants (Na_v) et de l'ensemble du complexe des nœuds de Ranvier par l'intermédiaire de son recrutement par la neurofascine NF186 (Nodes of Ranvier and axon initial segments are ankyrin G–dependent domains that assemble by distinct mechanisms 2008),
• certains troubles neuropsychiatriques, notamment les troubles bipolaires et la schizophrénie (Collaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder 2008 et Ankyrin-G isoform imbalance and interneuronopathy link epilepsy and bipolar disorder 2014).
• l'organisation et le maintien de la membrane latérale des cellules épithéliales, où elle participe à l'ancrage de protéines membranaires et du cytosquelette sous-membranaire, contribuant ainsi à la polarité cellulaire et à la stabilité des jonctions d'adhérence ou cellule/cellule (Membrane Domains Based on Ankyrin and Spectrin Associated with Cell–Cell Interactions 2009 et Ankyrin-G Is a Molecular Partner of E-cadherin in Epithelial Cells and Early Embryos 2007).

Interactions de l'ankyrine

Les ankyrines interagissent avec un grand nombre de protéines membranaires et cytosquelettiques (tableau).

Les sites de liaison à l'ankyrine comprennent généralement des motifs de 10 à 20 acides aminés, variables selon les familles de protéines mais fortement conservés au sein d'une même famille.

Exemples de motifs de liaison reconnus par les ankyrines
NaV	VPIAGESDFE
KCNQ2	PYIAEGESDTDSD
E-cadhérine	KEPLLPPEDDTRDNVYY- YDEEGGGEED
Neurofascine/ L1CAM	QFNEDGSFIGQY
Dystroglycane	GVPIIFAD ELDDSK
AE1 ou Band3	PAVLTRSGDPS

Ces motifs sont reconnus par les répétitions ankyrine (ANK) du domaine N-terminal, ce qui permet à l'ankyrine d'interagir avec de nombreux partenaires membranaires et cytosquelettiques.

1. Les interactions de l'ankyrine avec les spectrines et Band 3, assurent l'ancrage du cytosquelette membranaire à la membrane plasmique des érythrocytes ( complexe spectrine-ankyrine-Band 3).

Remarque : l'ankyrine interagit également avec la protéine 4.2, une protéine associée à ce complexe qui contribue à sa stabilité.

2. L'ankyrine interagit avec plusieurs protéines d'ahérence celllulaire.

a. Certaines participent directement à l'adhérence cellule-cellule ou cellule-matrice ainsi qu'à l'organisation de domaines membranaires spécialisés, notamment:

• L1 CAM,
• le récepteur membranaire CD44,
• les E- et N-cadhérines (Ankyrin-G Is a Molecular Partner of E-cadherin in Epithelial Cells and Early Embryos 2007),

b. D'autres, comme le β-dystroglycane, appartiennent au complexe dystrophine-glycoprotéines qui assure le couplage entre le cytosquelette et la matrice extracellulaire (An Ankyrin-Based Mechanism for Functional Organization of Dystrophin and Dystroglycan 2008).

3. L'ankyrine interagit avec plusieurs canaux ioniques et protéines impliquées dans la signalisation cellulaire, notamment :

• 

  les canaux sodiques voltage-dépendants (Na_v),
• les canaux potassiques voltage-dépendants Kv3 (The Axon–Dendrite Targeting of Kv3 (Shaw) Channels Is Determined by a Targeting Motif That Associates with the T1 Domain and Ankyrin G 2007 et KCNQ2/3 (Requirement of subunit co-assembly and ankyrin-G for M-channel localization at the axon initial segment 2007),
• les récepteurs IP₃R, récepteurs de l'inositol triphosphate (Revisiting ankyrin-InsP3 receptor interactions: Ankyrin-B associates with the Cytoplasmic N-terminus of the InsP3 receptor 2008) ;

Remarque : certaines protéines membranaires telles que les récepteurs NMDA, le transporteur de glutamate neuronal EAAT4 et le canal sodique épithélial (ENaC) se lient directement à la spectrine, indépendamment de l'ankyrine.

4. L'ankyrine interagit également avec plusieurs pompes et transporteurs membranaires, notamment la pompe Na⁺/K⁺-ATPase, l'échangeur Na⁺/Ca²⁺ ainsi que l'antiport Cl^-/HCO3^- Band 3 (AE1).

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