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Trafic vésiculaire : cavéoles
Cavéolines

Sommaire
définition

Les cavéolines sont une famille de protéines membranaires intégrales qui font partie des protéines d'échafaudage (scaffold) dans les membranes cavéolaires.

Composition des cavéoles
Composition des cavéoles
(Figure : vetopsy.fr d'après Lian et coll et Parton et coll)

1. La formation de la fosse cavéolaire implique l'action coordonnée de plusieurs protéines (Caveolae 2018).

a. Les protéines membranaires intégrales, i.e. les cavéolines (CAV), sont essentielles à leur formation, i.e. leur KO inhibent la genèse cavéolaire.

b. Les protéines de la membrane périphérique, i.e. les cavines, interagissent avec les cavéolines pour former un complexe de revêtement externe qui remodèle la membrane plasmique (MP) en cavéoles et les stabilisent par leurs interactions avec les lipides membranaires, i.e. cholestérol, phosphatidylsérine (PS), et PI(4,5)P2 ou PIP2.

c. Les complexes protéiques au niveau du cou impliquent :

Remarque : des protéines transmembranaires comme ROR1 (Receptor tyrosine kinase-like Orphan Receptor 1), qui interagit avec CAV1 et la cavine1, pourraient faciliter la formation de cavéoles, mais pas dans tous les tissus.

2. La composition lipidique de nanodomaines membranaires, en particulier, cholestérol et en phospholipides chargés négativement, i.e. phosphatidylsérine (PS) et PI(4,5)P2 ou PIP2, est indispensable à la biogenèse des cavéoles.

attention

L'assemblage ainsi que les interactions entre toutes ces molécules, i.e. protéines/lipides, protéines/protéines et lipides/lipides sont loin d'être connus, ce qui implique que certains articles un peu anciens ne sont plus d'actualité et que les modèles sont nombreux.

Vue d'ensemble des cavéolines

Cavéolines cavéolaires

1. Les cavéolines sont une famille de protéines membranaires intégrales qui font partie protéines d'échafaudage (scaffold) dans les membranes cavéolaires.

Remarque : CAV1 est capable de générer des vésicules membranaires similaires aux cavéoles (h-cavéoles) chez Escherichia coli, i.e. Cav1 a une capacité intrinsèque de générer une courbure membranaire, activée semble-t-il, par la composition lipidique spécifique des membranes d'E. coli (loupe cf. structure des cavéolines).

Localisation et structure de la cavéoline-3
Localisation et structure de la cavéoline-3
(Figure : vetopsy.fr d'après Pradhan et coll)

2. Les Cavs sont les principaux composants protéiques des cavéoles, influençant la composition de la membrane et la teneur en protéines de la traduction à la dégradation, i.e., la traduction et l'oligomérisation précoce des Cavs commencent la voie de biogenèse des cavéoles (loupe biogenèse des cavéoles).

Cavéolines non cavéolaires

1. Toutefois, les cavéolines, dans les hépatocytes, dans de nombreux neurones, les lymphocytes, les cils et les cellules cancéreuses, sont exprimés sans former de cavéoles (Non-caveolar caveolins – duties outside the caves 2020 pour une revue).

  • D'une part, la capacité des cavéolines d'organiser et de sculpter le membranes ainsi que leur trafic intracellulaire complexe peuvent contribuer à ces rôles supplémentaires.
  • D'autre part, les cavéolines non cavéolaires peuvent potentiellement interagir avec des protéines exclus des cavéoles.
Fonctions des cavéolines non cavéolaires
Fonctions des cavéolines non cavéolaires
(Figure : vetopsy.fr d'après Pol et coll)

2. Par le biais du contrôle des flux intracellulaires de cholestérol et des lipides membranaires, les cavéolines contrôlent directement ou à distance une pléthore de processus lipido-dépendants tels que l'endocytose de cargaisons spécifiques, le tri et transport dans des compartiments endocytaires, ou différentes voies de signalisation qui interviennnet dans d'autres mécanismes comme :

Structure des cavéolines

1. La famille de la cavéoline comprend trois membres chez les vertébrés.

  • La cavéoline-1 (Cav1) est principalement exprimée dans les tissus endothéliaux, fibreux et adipeux et se présente sous deux isoformes, la cavéolin-1α et la cavéoline-1β qui, elle, semble dépourvue d'une partie de l'extrémité N-terminale.
  • La cavéoline-2 (Cav2) semble co-exprimée avec la cavéoline-1 et se retrouve donc dans les mêmes tissus, mais ne semble pas essentiel à la formation cavéolaire.
  • La cavéoline-3 (Cav3) se trouve dans les muscles striés et lisses et ses mutations sont responsables de dystrophies musculaires ( A Role for Caveolin-3 in the Pathogenesis of Muscular Dystrophies 2020).
Structure de Cav1 et oligomérisation du complexe 8S
Structure de Cav1 et oligomérisation du complexe 8S
(Figure : vetopsy.fr d'après Porta et coll)

2. Les trois cavéolines ont une structure identique et forme des oligomères et s'associe au cholestérol et aux sphingolipides dans certaines zones de la membrane cellulaire, pour former des cavéoles.

livre

Une description détaillée est consultable dans : Molecular architecture of the human caveolin-1 complex (2022), article qui forme l'essentiel de la trame de ce chapitre, mais aussi dans Cell-free formation and interactome analysis of caveolae (2018), article dans lequel on trouve une liste non exhaustive des partenaires de CAV1.

Remarque 1 : bien que les protéines de cavéoline se trouvent exclusivement dans les métazoaires (Evolutionary analysis and molecular dissection of caveola biogenesis 2008), lorsqu'elle est exprimée chez Escherichia coli, i.e. h-cavéole, forme des complexes de type 8S qui possèdent deux fonctions essentielles dans les cellules de mammifères (Structure and assembly of CAV1 8S complexes revealed by single particle electron microscopy 2020).

Remarque 2 : Chez les organismes supérieurs, l'intervention des cavines est indispensable à cette courbure membranaire (loupe cavines et courbure membranaire).

Dans les cellules de mammifères, Cav1 seule peut former des structures membranaires tubulaires (Caveolin-1 Induces Formation of Membrane Tubules That Sense Actomyosin Tension and Are Inhibited by Polymerase I and Transcript Release Factor/Cavin-1 2010).

Structure générale

1. Les cavéolines1 (Cav1) s'organisent en un complexe en forme de disque formé de 11 protomères d'un diamètre d'environ 140 Å et d'une hauteur d'environ 34 Å qui comporte :

  • un " rebord " extérieur de 23 Å de large,
  • un " moyeu " central, tonneau β de 28 Å de large,
  • 11 " rayons " α-hélicoïdaux incurvés.

La face plane du complexe correspond à la surface faisant face à la membrane, alors que le tonneau β fait face au cytoplasme et la cavité centrale du barillet s'étend entièrement à travers le complexe et est ouverte au solvant du côté faisant face au cytoplasme.

Complexe Cav1 8S et oligomérisation de 11 protomères
Complexe Cav1 8S et oligomérisation de 11 protomères
(Figure : vetopsy.fr d'après Mahmutefendic et coll)

2. La structure de Cav1 comprend plusieurs régions.

a. L'extrémité N-terminale non hélicoïdale, intracytoplasmique, qui fait partie de la région du rebord, consiste en une boucle avec une courte hélice 310 (η1).

Cette région fait un virage à 180° au bord extérieur du complexe, s'intercalant avec les rayons et les régions N-terminales des protomères voisins.

b. Une région α-hélicoïdale est formée par α1 à α5.

Vues de côté, les hélices α2 à α5 du protomère s'alignent le long de la surface plane du complexe, et l'hélice 1 forme un angle d'environ 20° avec cette surface.

c. L'extrémité C-terminale, intracytoplasmique, se termine par un brin β incliné d'environ 40 ° par rapport au plan de la surface plane du disque.

Ces brins β interagissent pour former un moyeu cylindrique β parallèle à 11 brins.

Structure fine

La cavéoline-1 est composée plusieurs domaines.

1. La région N-terminale (résidus 1-48), désordonnée, est indispensable à la formation des cavéoles et semble intervenir dans des interactions faibles avec les cavines (loupe remarques sur les cavines).

2. La région suivante (résidus 49-60), appelée PM ou " Pin Motif " (pin, en français broche, épingle, punaise) car elle semble " verrouiller "  l'interaction entre les protomères est nécessaire pour l'assemblage des cavéoles et la localisation dans les fibroblastes en migration (Identification of a Novel Domain at the N Terminus of Caveolin-1 That Controls Rear Polarization of the Protein and Caveolae Formation 2007).

Remarque : ces deux régions peuvent être groupées dans la région désordonnée N-terminale, i.e. la région de Cav1 (30-60) intervient entre autres dans les interactions floues (fuzzy) avec le domaine DR3 de la cavine 1 (310-331).

Structure de Cav1
Structure de Cav1
(Figure : vetopsy.fr d'après Porta et coll)

3. L'OD (Oligomerization Domain), i.e. résidus 61 à 101, situé sur le rebord extérieur du disque et contribuant aux interfaces étendues des sous-unités, comprend deux sous-domaines.

a. Le SM (Signature Motif), i.e. résidus 68 à 75, est en contact étroit avec deux protomères voisins.

b. Le SD (Scaffolding Domain ou CSD, i.e. résidus 82 à 101), comprend la majeure partie de l'hélice α1 et entoure la périphérie du complexe.

Les cavéolines pourraient regrouper d'autres lipides comme la phosphatidylsérine (PS).

La déplétion des cavéoles par knockdown de CAV1 entraîne une réorganisation des domaines PS au sein de la membrane plasmique (Caveolae regulate the nanoscale organization of the plasma membrane to remotely control Ras signaling 2014).

c. Les résidus séparant le SM et le SD effectuent deux virages à 90°, rapprochant ces deux motifs.

4. L'IMD (IntraMembrane Domain), i.e. résidus 102 à 134, commence à l'extrémité C-terminale de l'hélice α1 immédiatement adjacente à la SD et se continue par l'hélice α2 et une partie de α3.

5. La SR (spoke region), i.e. résidus 135 à 169, est nécessaire à la formation des cavéoles, à l'oligomérisation et à la sortie de la protéine du complexe de Golgi : elle forme des rayons organisés parallèlement au plan membranaire.

  • Ces résidus forment la surface hydrophobe plane du complexe faisant face à la membrane tout en créant une surface fortement chargée négativement faisant face au cytoplasme.
  • L'hélice α5 (résidus 143 à 155) déforme cette surface plane en se pliant vers le côté du complexe faisant face au cytoplasme où il se connecte à un brin β (résidus 170 à 176).

6. La région C-terminale à partir du résidu 170, formée des brins β des protomères adjacents s'assemblent pour former un tonneau β parallèle à 11 brins avec un extérieur hydrophile et un intérieur hydrophobe.

  • Cette structure, le plus grand baril β parallèle connu à ce jour, est coiffé par Lys176, introduisant une couche hautement chargée positivement séparant l'intérieur hydrophobe du baril du cytoplasme.
  • La région accessible la plus étroite de l'intérieur du barillet β a un diamètre de 15 Å, ce qui rend le canal suffisamment grand pour accueillir de petites molécules telles que des lipides.

Remarque : dans la figure ci-dessous, la structure primaire est exacte, mais les domaines ne correspondent pas exactement à ceux décrits ci-dessus (Caveolins and cavins in the trafficking, maturation, and degradation of caveolae: implications for cell physiology 2017).

Structure de la cavéoline-3 et de la cavéoline-1 et modifications post-traductionnelles
Structure de la cavéoline-3 et de la cavéoline-1 et modifications post-traductionnelles
(Figure : vetopsy.fr d'après Busija et coll)

Oligomérisation des cavéolines