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Trafic vésiculaire : syndapines/PACSINes
Vue d'ensemble et structure

Sommaire
définition

Les syndapines ou PACSINes (protein kinase C and casein kinase II interacting protein) sont des protéines à domaine F-BAR qui sculptent la membrane et participent à l'endocytose et à la génération des cavéoles.

Vue d'ensemble des syndapines/PACSINes

1. Les syndapines ont été impliquées dans une grand nombre de processus cellulaires comme :

IInteraction syndapine/dynamine
Interaction syndapine/dynamine
(Figure : vetopsy.fr d'après Rao et coll)

2. On trouve trois syndapines chez les mammifères (The syndapin protein family: linking membrane trafficking with the cytoskeleton 2004).

a. La syndapine 1 est spécifique des neurones.

b. La syndapine 2, à plusieurs variants, est exprimée de manière ubiquitaire.

bien

La syndapine 2 est étudiée dans un chapitre spécial.

c. La syndapine 3 est principalement exprimée dans les tissus musculaires, squelettiques et cardiaques (Deciphering caveolar functions by syndapin III KO-mediated impairment of caveolar invagination 2017).

Structure des syndapines

Vue d'ensemble

Les syndapines, très conservées à part leur région variable, sont composées par plusieurs domaines  (Syndapin - a membrane remodelling and endocytic F-BAR protein 2013).

Isoformes de la syndapine/PACSINe
Isoformes de la syndapine/PACSINe
(Figure : vetopsy.fr d'après Quan et coll)

1. Le domaine F-BAR N-terminal permet  :

2. Le domaine variable (linker) contient de nombreux domaines NPF (asparagine-proline-phénylalanine), à l'exception de la syndapine 3, connus pour s'associer aux protéines EHD (EHD Proteins Associate with Syndapin I and II and Such Interactions Play a Crucial Role in Endosomal Recycling 2005),

3. Le domaine SH3 C-terminal est impliqué dans :

Domaine F-BAR

Dimérisation des syndapines

Le module F-BAR des syndapines donne naissance à un faisceau central à six hélices qui est sensiblement différent des autres protéines F-BAR.

Structure du dimère de syndapine/PACSINe
Structure du dimère de syndapine/PACSINe
(Figure : vetopsy.fr d'après Wang et coll)

1. Il forme un homodimère antiparallèle à forme en S torsadée prononcée, résultant d'un degré de vrillage latéral au niveau des régions des pointes par rapport à la région centrale de dimérisation.

La surface concave de cette superhélice (coiled-coil) est enrichie en résidus chargés positivement lui conférant une affinité membranaire.

Wedge loop des syndapines
Wedge loop des syndapines
(Figure : vetopsy.fr d'après Bai et coll)

2. il contient une " boucle en coin " (wedge loop), une insertion de huit résidus dans l'hélice 2, qui s'ancre et s'insère dans la bicouche membranaire (Rigidity of Wedge Loop in PACSIN 3 Protein Is a Key Factor in Dictating Diameters of Tubules 2012).

La boucle en coin joue un double rôle dans la syndapine 3 cer son domaine F-BAR se connecte par des interactions pointe à pointe et des interactions latérales médiées par la boucle.

  • Interactions wege loop de la syndapine 3
    Interactions wedge loop de la syndapine 3
    (Figure : vetopsy.fr d'après Bai et coll)
    L'une des boucles de coin interagit avec son dimère adjacent (supérieur).
  • L'autre boucle de coin est exposée et s'extrude dans la direction de la membrane cible (inférieure).

Des mutations dans les résidus de ces boucles abolissent la tubulation membranaire.

Oligomérisation
d'ordre supérieur

Des réseaux d'ordre supérieur sont formés par des interactions intermoléculaires pointe à pointe et latérales par la syndapine qui recouvre la surface de la membrane.

1. Les dimensions du réseau sont affectées par l'incurvation latérale et les motifs structuraux distincts, contrairement à ceux formés par les domaines F-BAR plus droits de CIP4 et FBP17 (Curved EFC/F-BAR-Domain Dimers Are Joined End to End into a Filament for Membrane Invagination in Endocytosis 2007).

2. Les différentes isoformes des syndapines révèlent des variations du degré de courbure latérale et/ou de flexibilité des pointes distales au sein du domaine F-BAR des syndapines, i.e. formant des tubules avec de légères différences morphologiques (Versatile Membrane Deformation Potential of Activated Pacsin 2012).

Autoinhibition par le domaine SH3

La propension du domaine F-BAR des syndapines à courber les membranes est régulée par autoinhibition, car le domaine SH3 peut agir comme une verrou intramoléculaire.

Interactions SH3/F-BAR de la syndapine 1
Interactions SH3/F-BAR de la syndapine 1
(Figure : vetopsy.fr d'après Rao et coll)

Lorsque le domaine SH3 se lie à des partenaires, il libère les domaines F-BAR couplant ainsi potentiellement la fonction de flexion de la membrane des pacsines avec l'activité de ces partenaires (loupe rôles des syndapines).

Phosphorylation du
domaine F-BAR

La phosphorylation du domaine F-BAR permet aussi une régulation des syndapines par plusieurs protéines kinases (Phosphorylation of syndapin I F-BAR domain at two helix-capping motifs regulates membrane tubulation 2012).

1. Dans la syndapine I isolée des terminaisons nerveuses, des sites de phosphorylation sont situés au niveau du motif de coiffage des hélices N-terminales (N-cap) de différentes hélices α dans le domaine F-BAR.

Ces phosphorylations sont aussi proches des " boucles en coin " (wedge loop), et jouent un rôle dans la liaison membranaire et la tubulation.

  • Ser79 (Ser76 chez le rat) intervient dans la courbure de l'homodimère F-BAR.
  • Thr184 (Thr181 chez le rat) joue un rôle dans l'assemblage dimère-dimère des filaments.
Phosphorylations de la syndapine 1
Phosphorylations de la syndapine 1
(Figure : vetopsy.fr d'après Quan et coll)

2. De nombreuses autres sites de phosphorylations, en majeure partie sur le domaine variable, contribuent à l'action des syndapines.

Remodelage membranaire et rôles des syndapines