Trafic vésiculaire : cavéoles
Endocytose et transcytose

Sommaire

Les cavéoles, capteurs très sensibles de la tension et de la composition lipidique de la membrane plasmique, peuvent :

s'endocyter,
s'aplatir,
se désassembler.

Pour une vision récente des cavéoles, vous pouvez lire : Caveolae: formation, dynamics, and function (2020) et Caveolae: Structure, Function, and Relationship to Disease (2018).

Endocytose cavéolaire

Bourgeonnement des cavéoles

Les cavéoles peuvent bourgeonner pour former une vésicule endocytaire pour une endocytose indépendante de la clathrine (CIE, Clathrin-Independant Endocytosis) qui dépend :

des cavéolines ( phosphorylation de Cav1 et endocytose),
des cavines ( cavines et courbure membranaire),
de EHD2 ( EHD2 et endocytose),
de la syndapine 2/PACSINe2 ( syndapine 2/PACSINe 2 et endocytose).

1. Peu de cargos dépendent strictement des cavéoles, environ 5%, pour leur absorption dans les cellules, i.e. les protéines transmembranaires y sont largement exclues (Dynamic caveolae exclude bulk membrane proteins and are required for sorting of excess glycosphingolipids 2015).

2. Toutefois, les cavéoles sont impliquées dans le transport lipidique (Fat caves: caveolae, lipid trafficking and lipid metabolism in adipocytes 2011).

Structure des radeaux lipidiques — Transport du cholestérol
(Figure : vetopsy.fr d'après Ouweneel et coll)

3. Dans les cellules endothéliales, les cavéoles régulent un ensemble divers de molécules de signalisation dont l'oxyde nitrique synthase endothélial (eNOS) et maintiennent en outre l'homéostasie vasculaire (Pathophysiological Role of Caveolae in Hypertension 2019).

Activation de eNOSpar les cavéoles — Activation de eNOS par les cavéoles
(Figure : vetopsy.fr d'après Matthaeus et coll)

Les cavéoles sont aussi engagées dans le couplage neurovasculaire, indépendamment du eNOS, dont dépend une fonction cérébrale normale.

L'activité neuronale augmente rapidement le flux sanguin local pour répondre aux changements instantanés de la demande énergétique cérébrale régionale.
Ce couplage est à la base de l'imagerie cérébrale fonctionnelle, et son altération est impliquée dans la neurodégénérescence (Caveolae in the CNS arterioles mediate neurovascular coupling 2020).

Remarque : les cavéoles interviennent aussi dans la pigmentation des mélanocytes (Coupling of melanocyte signaling and mechanics by caveolae is required for human skin pigmentation 2020).

Détachement des cavéoles

Le point de départ pourrait être la phosphorylation de Y14 de Cav1 et la signalisation Src initient l'endocytose en provoquant le gonflement (swelling), suivi de la libération des cavéoles dans le cytoplasme ( phosphorylation de Cav1 et cytosquelette).

1. La scission de la vésicule issue des cavéoles est assurée par la dynamine (Dynamin at the Neck of Caveolae Mediates Their Budding to Form Transport Vesicles by GTP-driven Fission from the Plasma Membrane of Endothelium 1998).

Syndapine et déphosphorylation de la dynamine
par la calcineurine
(Figure : vetopsy.fr d'après Cheug et Cousin)

Le mécanisme pourrait être le suivant (Energy and Dynamics of Caveolae Trafficking 2021).

Après la formation des cavéoles, EHD2 s'oligomérise de manière dépendante de l'ATP en de grands anneaux au niveau du col des cavéoles pour les stabiliser (actvation de EHD2).
L'hydrolyse de l'ATP désassemble les oligomères EHD2, suivi du recrutement de la dynamine par la syndapine dans le col cavéolaire ( syndapine 2/PACSINe 2 et endocytose et syndapines et endocytose dans l'ADBE)
L'oligomérisation et la scission de la membrane dépendante du GTP de la dynamine peut alors intervenir ( dynamine et GTP).

La liaison membranaire de l'EHD2 et de la dynamine entraîne un changement de confirmation dans :

2. Toutefois, la dynamine pourrait agir avec d'autres protéines, telles que l'intersectine qui se trouve aussi au niveau du col des cavéoles et pourrait interagir par ses 5 domaines SH3 avec le domaine PRD de la dynamine (Impaired Caveolae Function and Upregulation of Alternative Endocytic Pathways Induced by Experimental Modulation of Intersectin-1s Expression in Mouse Lung Endothelium 2012 et Intersectin Regulates Fission and Internalization of Caveolae in Endothelial Cells 2003).

Quelques protéines à domaine EH
(Figure : vetopsy.fr)

3. La fission des cavéoles de la membrane plasmique pourrait aussi être entraînée par d'autres protéines comme dans l'endocytose indépendante de la dynamine :

les CLIC (Small GTPases and BAR domin proteins regulate branched actin polymerisation for clathrin and dynamin-independent endocytosis 2018),
les invaginations induites par les protéines du complexe ESCRT III (Viral Membrane Scission 2013).

Remarque : l'endocytose peut aussi être régulée par la cavine 3 (SRBC/cavin-3 is a caveolin adapter protein that regulates caveolae function 2009), i.e. la diminution de la cavine 3 diminue la dynamique de la cavéole (Cavin3 interacts with cavin1 and caveolin1 to increase surface dynamics of caveolae 2015).

Destinées des cavéoles endocytées

Vers les endosomes précoces

Les vésicules issues des cavéoles peuvent adressées aux endosomes précoces dans un processus dépendant de Rab5 (Kinase-regulated quantal assemblies and kiss-and- run recycling of caveolae 2005).

1. La fusion des cavéoles avec les compartiments endosomaux précoces nécessite presque certainement un remodelage dynamique de l'enveloppe protéique pour permettre le processus de fusion se produise (Cavin1 intrinsically disordered domains are essential for fuzzy electrostatic interactions and caveola formation 2021).

La cavine 1 tronquée de DR1 (Cavin1-ΔDR1) est incapable de subir un échange dynamique normal, comme le suggèrent ses propriétés de formation de gel ( loupe interactions intramoléculaires dites " floues " (fuzzy en anglais) et sa propension à regrouper les vésicules membranaires, provoquant une inhibition ou un ralentissement de l'amarrage et de la fusion avec l'endosome précoce dans un processus impliquant EEA1 et Rab5.

2. Les cavines peuvent aussi se dissocier avant la fusion avec l'endosome précoce pour être directement recyclées à la membrane plasmique (Kinase-regulated quantal assemblies and kiss-and- run recycling of caveolae 2005 et Keeping in touch with the membrane; protein- and lipid-mediated confinement of caveolae to the cell surface 2020), comme dans la mitose (Redistribution of caveolae during mitosis 2011).

Vésiculation, aplatissement des cavéoles et dégradation
(Figure : vetopsy.fr d'après Busija et coll)

3. Les cavéolines peuvent être ubiquitinées avant de rejoindre l'endosome précoce, puis suivre le voie classique, i.e.endosomes tardifs/lysosomes pour la dégradation lysosomale, ou alors le traitement protéosomal ( ubiquitination des cavéolines)

Vers les autres organites

1. Les vésicules issues des cavéoles pourraient aussi être adressées directement au réticulum endoplasmique (RE) et aux mitochondries (Caveolin-1 impairs PKA-DRP1-mediated remodelling of ER–mitochondria communication during the early phase of ER stress 2019).

Cav1 altèrerait la formation des sites de contact RE-mitochondries avec l'implication de PKA lors de stress et serait impliqué dans la fusion des mitochondries médiée par Drp1.
Cependant, cette fonction liée àau RE de Cav1 serait indépendante de l'endocytose des cavéoles.

Blocage de PKA par CAV1 lors de stress du réticulum endoplkasmique (RE)
(Figure : vetopsy.fr d'après Bravo-Sagua et coll)

2. Cav1 pourrait se diriger de la membrane plasmique directement vers les gouttelettes lipidiques (Lipid Droplets).

Le recrutement et la localisation des protéines directement du cytosol à l'enveloppe des gouttelettes lipidiques nécessitent des hélices amphipathiques pour assurer une localisation correcte (Targeting Fat: Mechanisms of Protein Localization to Lipid Droplets 2016).
Les cavéolines contiennent des domaines de liaison aux lipides amphipathiques et sont donc susceptibles de se lier aux gouttelettes lipidiques (Molecular Characterization of Caveolin-induced Membrane Curvature 2015).

Transcytose cavéolaire

Les cavéoles peuvent intervenir aussi dans la transcytose, processus qui permet à une substance ou une particule (bactérienne ou non), de traverser le cytoplasme d’une cellule, en général polarisée, et de passer ainsi d’une région extracellulaire à une autre région extracellulaire.

1. Cette voie cavéolaire est impliquée, par exemple, dans la transcytose à travers la barrière endothéliale pour transporter diverses molécules comme les LDL (Low Density Lipoproteins) de la lumière des vaisseaux sanguins vers l’intima (c’est-à-dire du pôle apical de la cellule vers le pôle basal), l’albumine, le fer, la transferrine, l’insuline et les chémokines (Caveolae and transcytosis in endothelial cells: role in atherosclerosis 2009).