Enzymes
Groupe des transférases (EC 2)
Lipides kinases
Phosphatidylinositol Kinases (PI-kinases)
Phosphatidylinositol 3-kinases (PI3K) : PI3KC3-CII

PIKC3, Vps34 chez la levure, forment deux complexes :

• PI3KC3-CI impliqué dans la formation des autophagosomes,
• PIKC3-CII localisé dans les membranes endosomales.

PI3KC3-CII

Structure du complexe

1. PI3KC3-CII intervient dans le tri des protéines et ne comprend que quatre sous-unités, i.e. sans Atg38/NRBF2 de PI3KC3-CI :

• Vps34,
• Vps15/p150,
• Vps30/Beclin1,
• Vps38/UVRAG remplace Atg14 du complexe I.

2. Vps38/UVRAG (UV radiation Resistance-Associated Gene protein) est une protéine qui joue un rôle important dans plusieurs processus (UVRAG: A multifunctional protein with essential roles in the heart 2007) :

• dans la formation des autophagosomes avec BIF1 (Bif-1 interacts with Beclin 1 through UVRAG and regulates autophagy and tumorigenesis 2007),
• dans la maturation des endosomes et des autophagosomes, régulée négativement par Rubicon, une autre voie passe par Vps16 du complexe CORVET et du complexe HOPS,
• dans l'apoptose intrinsèque avec BAX,
• dans la stabilité des centrosomes avec CEP63,
• dans la réparation de l'ADN et la stabilité génomique avec DNA-PK.

3. Les sous-unités forment un complexe en forme de Y, centré sur le domaine C2 de Vps34.

• Vps34 et Vps15 s'entrelacent dans un bras où le domaine kinase Vps15 engage la boucle d'activation Vps34, . ce qui régule son activité.
• Vps30 et Vps38 forment l'autre bras qui encadre l'hétérodimère Vps15/Vps34.

4. PI3KC3-CII, qui ne se dimérise pas, est sélectif pour les membranes à faible courbure, i.e. par l'adoption d'une conformation allongée grâce aux régions flexibles aux jonctions entre :

• le domaine CC2 et le domaine BARA de Vps30/Beclin1
• les domaines kinases de Vps15/p150 et Vps34.

Rôles de PI3KC3-CII

1. PI3KC3-CII est localisé dans les membranes endosomales et jouerait un rôle important :

• dans le ciblage du complexe rétromère, nécessaire pour le transport rétrograde de l'endosome à l'appareil de Golgi,
• dans le recrutement du complexe ESCRT à la membrane des endosomes précoces par l'association de Vps15/p150 via son domaine WD40 avec Rab5-GTP, ce qui permet la production d'un pool de PI(3)P indispensable à ce recrutement,

• 

  dans la maturation tardives des endosomes et des autophagosomes (Two Beclin 1-binding proteins, Atg14L and Rubicon,reciprocally regulate autophagy at different stages 2009 et Distinct regulation of autophagic activity by Atg14L and Rubicon associated with Beclin 1- phosphatidylinositol 3-kinase complex 2009),
• dans la cytokinèse ou cytodiérèse, i.e. transport endocytaire et achèvement de la cytokinèse (Novel regulators of the cell division cycle 2010).

2. La délétion deVps30/Beclin1 et Vps38/UVRAG entraîne une mauvaise localisation de Vps5/SNX1/2 et Vps17/SNX5/6 dans le cytosol.

• Ce dimère de nexines attache le retromère canonique (rétromère/SNX-BAR) à la membrane par leur domaine PX et leur domaine BAR.
• PIK3C3-CII régulerait la synthèse d'un pool endosomal spécifique de PI(3)P, nécessaire pour le recrutement du rétromère.

3. La liaison de PI3KC3-CII à de grandes vésicules unilamellaires (LUV) induit des changements de conformation dans le complexe qui accompagne la phosphorylation des liposomes.

Régulations des complexes PI3KC3

Modifications post-translationnelles

Les modifications post-translationnelles jouent un rôle essentiel dans la régulation de Vps34 ou des complexes PI3KC3, comme :

• 

  la sumoylation,
• la phosphorylation,
• l'ubiquitination,
• l'acétylation.

Régulation par
des protéines

1. AMBRA1 (Activating Molecule in Beclin 1-Regulated Autophagy) interagit avec Vps30/Beclin1 pour réguler Atg14 (Ambra1 at a glance 2015).

2. Rubicon (RUN domain and cysteine-rich domain containing, Beclin1-interacting protein), diminue l'activité de Vps34 pour diminuer l'autophagie (Structural basis for autophagy inhibition by the human Rubicon–Rab7 complex 2020).

3. L'endophiline B1 (BIF1) augmente l'activité de Vps34 pour augmenter l'autophagie (Bif-1/Endophilin B1: a candidate for crescent driving force in autophagy 2009).

Retour aux phosphatidylinositol kinases (PIK ou PI-Kinases)