Système endo-lysosomal
Nexines de tri (sorting nexins) :
SNX1/2 et SNX5/6 du rétromère canonique

• soit par leur domaine PX de liaison aux phosphoinositides,
• soit par des interactions protéine-protéine avec des complexes protéiques associés à la membrane.

1. Le rétromère et ses complexes affiliés, i.e. retriever et CCC, jouent un rôle important dans la modulation du trafic endocytaire classique et dans la régulation de l'homéostasie mitochondriale ( fonctions du rétromère).

2. Toutefois, plusieurs exemples de nexines de tri, autres que celles du rétromère, et leurs partenaires d'interaction, ainsi que des GAP comme ACAP1 sont impliquées ans le trafic des endosomes précoces.

Vue d'ensemble
des nexines

1. Pas moins de 49 nexines sont retrouvées chez l'homme et forment un grand groupe de protéines localisées dans le cytoplasme.

2. Le recyclage endocytaire a été d'abord considéré comme un événement passif ou par défaut qui se produisait lorsqu'un récepteur n'était pas activement trié vers la voie de dégradation, i.e. vers les lysosomes, ce qui est pertinent dans de nombreux cas.

• Il existe un tri plus actif des récepteurs dans diverses voies de recyclage.
• Les nexines de tri facilitent leur recyclage vers la membrane plasmique en partageant ce rôle aux seules Vps35, Vps26 et Vps29 du rétromère dans la sélection des cargos.

Les nexines (SNX) sont des protéines associées à la membrane, qu'on peut considérer comme des protéines adaptatrices à domaine PX (PhoX homology).

Nexines
associées
au rétromère

Plusieurs nexines s'attachent au rétromère (Unveiling the cryo-EM structure of retromer, 2020).

1. Le rétromère canonique (rétromère/SNX-BAR) est attaché à un dimère de nexine appartenant à la sous-famille BAR :

• SNX1 ou SNX2, i.e. équivalent à Vps5 de la levure,
• SNX5, SNX6, i.e. équivalent à Vps17 de la levure.

2. Le rétromère/SNX3 est formé par le rétromère CSC lié à SNX3, une nexine contenant seulement un domaine PX (sous-famille PX-only).

3. Le rétromère/SNX27 est formé par le rétromère CSC lié à SNX27, une nexine appartenant à la sous-famille FERM.

Remarque : Snx17 est impliqué dans le complexe retriever, un complexe rétromère-like.

Rétromère canonique (SNX-BAR) : SNX1/2 et SNX5/6

Généralités

1. Le rétromère canonique (rétromère/SNX-BAR) est attaché à un dimère de nexines appartenant à la sous-famille BAR :

• SNX1 ou SNX2, i.e. équivalent à Vps5 de la levure,
• SNX5, SNX6, i.e. équivalent à Vps17 de la levure.

Ces protéines remodèlent la membrane plasmique, grâce à une hélice amphipatique, pour former des tubules (Molecular basis for SNX-BAR-mediated assembly of distinct endosomal sorting tubules 2012 et SNX–BAR-Mediated Endosome Tubulation is Co-ordinated with Endosome Maturation 2012).

2. Les cargos liés au rétromère se concentrent aux extrémités tubulaires pour former des compartiments propices à la fission vésiculaire.

• Le domaine BAR permet la courbure des membranes.
• Le domaine PX détecte et stabilise cette courbure par liaison aux phospholipides membranaires, en particulier PI(3)P ce qui entraîne le bourgeonnement des vésicules endosomales (Classification of the human phox homology (PX) domains based on their phosphoinositide binding specificities 2019).

3. Jusqu'à récemment, on pensait que seules les protéines SNX-BAR généraient la courbure requise pour la tubulation, et que cette tubulation n'avait aucun rapport avec le rétromère (rôles des domaines BAR).

• Les SNX-BAR contiennent des hélices amphipathiques qui peuvent s'insérer dans les bicouches lipidiques pour diriger les protéines vers les membranes et induire une courbure membranaire (SNX–BAR-Mediated Endosome Tubulation is Co-ordinated with Endosome Maturation 2012).
• L'extension tubulaire est favorisée par la dimérisation BAR pour former des réseaux tubulaires d'ordre supérieur composés de complexes SNX-BAR (Structural Basis of Membrane Bending by the N-BAR Protein Endophilin 2012).

Les revêtements rétromère/SNX-BAR présentent moins de régularité que les tubules recouverts de dimères BAR seuls (Structure of the membrane-assembled retromer coat by cryo-electron tomography 2018 et The cryo-EM structure of the SNX–BAR Mvp1 tetramer 2020).

SNX1/2

SNX1 et SNX2 peuvent aussi se lier à la membrane des endosomes tardifs.

La liaison lipidique pourrait servir de tri sélectif et spatio-temporel des cargos par le rétromère/SNX-BAR en liaison avec la maturation des endosomes.

SNX5/6

Les liaisons de SNX5/6 ont été étudiées chez la bactérie pathogène Chlamydia trachomatis (Structural basis for the hijacking of endosomal sorting nexin proteins by Chlamydia trachomatis 2017 et Chlamydia interfere with an interaction between the mannose-6-phosphate receptor and sorting nexins to counteract host restriction 2017).

1. Le domaine PX de SNX5 et SNX6 se lie directement à la protéine IncE (Inclusion protein E) sécrétée par la bactérie, protéine qui s'insère dans la membrane pour la stabiliser.

Elle inhibe le fonctionnement du rétromère et forme des vacuoles permettant la modification du trafic de cellules hôtes pour récupérer les nutriments en évitant la fusion lysosomale et la reconnaissance immunitaire par l'hôte infecté.

2. IncE forme une longue structure en épingle à cheveux β qui se lie au sein d'un rainure à la base d'une large insertion α-hélicoïdale du domaine PX de SNX5, adjacente au feuillet β.

3. Cette interface est très conservée et pourrait être une surface d'interaction classique de SNX5/SNX6 pour par exemple :

• Homer1b (Ablation of SNX6 leads to defects in synaptic function of CA1 pyramidal neurons and spatial memory 2017),
• PIPKIγ (Endosomal Type Iγ PIP 5-Kinase Controls EGF Receptor Lysosomal Sorting 2013).

4. Le dimère SNX-BAR, SNX5/SNX6, semble aussi constituer un complexe de revêtement, indépendant du rétromère, appelé ECPE-1 (Endosomal SNX-BAR Sorting Complex for Promoting Exit 1).

SNX3