Enzymes
Groupe des transférases (EC 2)
Lipides kinases
Phosphatidylinositol Kinases (PI-kinases)
Phosphatidylinositol 4-kinases (PI4K) : PI4KII et PI4KIII

Les PI4K (EC 2.7.1.67) produisent toutes du PI(4)P, molécule essentielle :

• dans la signalisation et le trafic cellulaire, en particulier dans le réseau trans-Golgi (TGN),
• comme précurseur d'autres phosphoinositides importants, tels que le PI(4,5)P2 ou PIP2.

$\ce{ATP + PtdIns}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{ADP + PI(4)P}$

Classification des PI4K

La famille des phosphatidylinositol 4-kinases (PI4K), conservées par l'évolution, est divisée en deux grands types, chacun composé de deux isoformes paralogues.

1. Les PI4K de type II, Lsb6p chez la levure, sans homologie de séquence avec les PI3K, comprennent :

• PI4KIIα (PI4K2A), la plus grande,
• PI4KIIβ (PI4K2B), plus petite.

2. Les PI4K de type III, qui partagent une homologie de séquence avec PI3K, sont composés de :

• PI4KIIIα (PIK4CA ou PI4KA), ciblée via un complexe conservé au cours de l'évolution contenant TTC7B, FAM126A et EFR3 (PtdIns4P synthesis by PI4KIIIα at the plasma membrane and its impact on plasma membrane identity 2012),
• PI4KIIIβ (PIK4CB ou PI4KB).

Remarque : les PI4K de type I sont des artefacts historiques car en fait, ils font partie des PI3K.

Structure générale des PI4K

1. La structure des PI4K comprend :

• 

  un domaine PRD, riche en proline, N-terminal,
• un domaine kinase C-terminal, précédé ou non par une hélice courte flexible comme dans PI4KIIα, qui peut être palmitoylée sur le motif CCPCC (PI4KIIα et β), i.e. ce qui l'attache à la membrane.

2. Les autres domaines diffèrent selon les membres.

Rôles des différents membres des PI4K

PI4KIIα

1. PI4KIIα possède un site de liaison (Molecular insights into the membrane-associated phosphatidylinositol 4-kinase IIα 2014 et The crystal structure of the phosphatidylinositol 4-kinase IIα 2014) :

• pour Itch de la sous-famille des NEDD4/NEDD4-like des E3 ubiquitine ligases de la famille HECT,
• pour l'adaptine AP-3.

2. PI4KIIα produit PI(4)P dans les endosomes et l'appareil de Golgi et participe dans le trafic des vésicules et des endosomes, ainsi que dans la voie de signalisation Wnt.

PI4KIIIα

1. PI4KIIIα (PI4KA), stt4 de la levure, comporte (Mapping of Functional Domains of the Lipid Kinase Phosphatidylinositol 4-Kinase Type III Alpha Involved in Enzymatic Activity and Hepatitis C Virus Replication 2014) :

• un site de liaison pour TTC7 qui cible la kinase à la membrane via le complexe d'échaffaudage TTC7/ERF3,
• un domaine ARM (armadillo repeat),

• 

  trois domaines hélicoïdaux (H1, H2 et H3),
• deux signaux de localisation nucléaire (NLS ou Nuclear Localisation Signal).

2. PI4KIIIα est se présente sous forme de complexe avec (Architecture of the human PI4KIIIα lipid kinase complex 2017):

• Fam126A/B, Ypp1p de la levure,
• TTC7A/B, qui n'existe pas chez la levure.

Ces deux sous-unités sont recrutées par Efr3 (Assembly of the PtdIns 4-kinase Stt4 complex at the plasma membrane requires Ypp1 and Efr3 2008).

2. PI4KIIIα (PI4KA) génère la majorité du pool membranaire de PI(4)P pour produire PI(4,5)P2 ou PIP2 et PI(3,4,5)P3 ou PIP3 (Pharmacological and Genetic Targeting of the PI4KA Enzyme Reveals Its Important Role in Maintaining Plasma Membrane Phosphatidylinositol 4-Phosphate and Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate Levels 2014).

PI4KIIIα est lié :

• principalement à la membrane plasmique pour la génération de phosphoinositides, PI(4,5)P2 ou PIP2 et PI(3,4,5)P3 ou PIP3,
• aux sites de sortie du réticulum endoplasmique.

Le blocage pharmacologique de PI4KA chez les animaux adultes entraîne une mort subite par une déplétion en PI(4,5)P2 ou PIP2 et son activation la mort par nécrose intestinale.

PI4KIIIβ

1. PI4KIIIβ, pik1 de la levure, est pourvu (Structures of PI4KIIIβ complexes show simultaneous recruitment of Rab11 and its effectors 2014) .

• 

  Le domaine hélicoïdal recrute la petite GTPase Rab11.
• Le domaine de liaison à la protéine ACBD3, protéine qui structure l'appareil de Golgi en interagissant avec la giantine, affecte le transport des protéines.
• Le domaine de liaison aux protéines 14-3-3, permet, par son intermédiaire, de se lier à une multitude de protéines de signalisation (plus de 200 ligands),
• une boucle désordonnée dans le lobe N de la kinase dont le rôle est inconnu.

2. PI4KIIIβ (PI4KB) PI4KB est principalement localisé sur l'appareil de Golgi et le réseau trans-Golgi (TGN) et joue un rôle majeur dans :

• le transport lipidique,
• la cytokinèse,
• le trafic membranaire,
• l'identité des lysosomes (The lipid kinase PI4KIIIβ preserves lysosomal identity 2012).

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