Neurophysiologie : synapse
Vésicules synaptiques : cycle vésiculaire
Recyclage vésiculaire : système endolysosomal
Endosomes tardifs, lysosomes et autophagie

Les composants communs à la fois au cycle vésiculaire et au système endolysosomal sont présentés dans un tableau.

Composants des endosomes tardifs (LE)/lysosomes
et recyclage des VS

Vue d'ensemble

1. Dans les neurones, les endosomes tardifs (LE) formés à la synapse subissent une acidification progressive et une maturation ultérieure pour évoluer en lysosomes lors de leur transport rétrograde vers le corps cellulaire (Axonal autophagosomes recruit dynein for retrograde transport through fusion with late endosomes 2015).

2. La présence de lysosomes au niveau présynaptique est sujette à controverse, d'autant plus que les marqueurs des lysosomes, comme LAMP1 (Lysosomal-associated membrane protein 1) sont présents sur de nombreux compartiments non lysosomaux (Presynaptic Biogenesis Requires Axonal Transport of Lysosome-Related Vesicles 2018).

• La biogenèse présynaptique dépend du co-transport axonal des protéines des vésicules synaptiques (VS) et de la zone active (ZA) dans les vésicules liées aux lysosomes présynaptiques (PLV).
• La perte de la petite GTPase ARL8, indispensable aux kinésines LE/lysosomales, provoque l'accumulation de vésicules contenant des protéines VS et ZA dans les corps des cellules neuronales et une déplétion correspondante dans les sites présynaptiques, conduisant à une neurotransmission altérée.

3. Cependant, il est clair que la fusion endolysosomale, ou des vésicules contenant des marqueurs de lysosomes, se produit aux axones distaux.

Cette fusion est à la fois dépendante :

• du calcium, avec la synaptotagmine 7 (Syt7) comme capteur de calcium,
• du complexe SNARE avec VAMP7 comme R-SNARE sur la membrane LE/lysosome.

VAMP7

VAMP7 est impliquée dans le cycle de vie du VS.

1. VAMP7 est ciblé sur les VS via une interaction par son domaine longin avec le complexe adaptateur AP-3.

Ce domaine interfère avec la formation des complexes SNARE avec une variété de partenaires Q-SNARE, i.e. VAMP7 ne parvient pas à se rendre à la surface cellulaire lors de potentiel d'action (Vti1a identifies a vesicle pool that preferentially recycles at rest and maintains spontaneous neurotransmission, 2012).

2. Les vésicules VAMP7 subiraient une fusion spontanée.

• VAMP7 dépourvu de son domaine longin augmente la fusion VS spontanée, i.e. VAMP7 pourrait être nécessaire pour cet événement (v-SNARE Composition Distinguishes Synaptic Vesicle Pools 2011).
• En outre, la modulation des événements de fusion spontanée par la molécule de signalisation reelin a été abolie sur la déplétion de VAMP7 endogène, i.e. les événements de fusion, dépendants de VAMP7, se produisent au niveau présynaptique et peuvent être modulés (Reelin Mobilizes a VAMP7-Dependent Synaptic Vesicle Pool and Selectively Augments Spontaneous Neurotransmission 2013),

Composants de l'autophagie et recyclage des VS

Une autre voie clé vers le trafic de membranes rétrogrades axonales, entièrement intégrée dans le système endolysosomal, est la voie de l'autophagie.

1. La génération d'autophagosomes dans les terminaux synaptiques implique le recrutement séquentiel et l'activation d'une série de complexes protéiques dont le donneur membranaire principal est le réticulum endoplasmique (The axonal endolysosomal and autophagic systems 2021 et Mechanisms of neuronal survival safeguarded by endocytosis and autophagy 2021).

En effet, lorsque l'autophagie est perturbée par la perte de la molécule clé protéine d'autophagie 5 (Atg5), on augmente la libération de calcium présynaptique à partir du RE, ce qui entraîne une augmentation de la neurotransmission excitatrice (Neuronal Autophagy Regulates Presynaptic Neurotransmission by Controlling the Axonal Endoplasmic Reticulum 2021).

2. La formation d'autophagosomes synaptiques semble être un processus constitutif qui facilite le turnover/dégradation des vésicules synaptiques (VS) et de leurs cargos (Autophagosomes initiate distally and mature during transport toward the cell soma in primary neurons 2012).

• La maturation des autophagosomes en autolysosomes implique leur fusion avec des lysosomes et un transport rétrograde vers le corps cellulaire (The Hairpin-type Tail-Anchored SNARE Syntaxin 17 Targets to Autophagosomes for Fusion with Endosomes/Lysosomes, 2012).
• Alternativement, ils peuvent également fusionner avec les LE pour former des amphisomes, qui réalisent des rôles de signalisation discrets, en particulier lors du transport de récepteurs du facteur de croissance (Autophagy and the endolysosomal system in presynaptic function 2019).

3. En outre, l'autophagie nécessite également des protéines ayant des rôles définis dans le recyclage des VS et les voies d'endocytose indépendante de la clathrine, i.e. :

• l'endophiline,
• la synaptotagmine-1 (The SAC1 domain in synaptojanin is required for autophagosome maturation at presynaptic terminals 2017)

4. Bassoon dans la zone active (ZA) module l'autophagie en piégeant l'Atg5 (Bassoon Controls Presynaptic Autophagy through Atg5 2017).

• Piccolo et Bassoon déclenchent la perte de vésicules synaptiques (VS) et compromettent l'intégrité synaptique, associée à l'induction de l'autophagie présynaptique, un processus qui dépendrait du système ubiquitine-protéasome ( Bassoon et Piccolo et entretien des synapses).
• Étonnamment, le gain ou la perte de fonction de Bassoon seul a supprimé ou amélioré l'autophagie présynaptique, respectivement, impliquant son rôle fondamental dans la régulation locale de l'autophagie présynaptique.
• Le domaine CC2 de Bassoon se lie à l'ATG5, une ligase de type E3 essentielle à l'autophagie, et inhibe l'induction de l'autophagie.

Conclusion

1. Le recyclage des vésicules synaptiques (VS) implique un intermédiaire endosomal car la plupart, sinon la totalité, des marqueurs des endosomes précoces (EE), endosomes de recyclage (RE) et endosomes tardifs (LE) :

• sont présents dans le pool des VS,
• ont des effets directs sur la fonction présynaptique.

En outre, la subdivision toujours croissante des pools fonctionnels VS suggère que la présynapse abrite une collection d'organites fonctionnellement diverses avec des compositions moléculaires distinctes, qui ne s'engagent pas directement dans la neurotransmission.

2. Le passage d'une approche purement analytique du recyclage VS à une approche plus systémique au niveau moléculaire, qui reconnaît et étudie le cycle VS en tant que partie intégrante du système endomembranaire du neurone, est essentiel pour répondre aux questions en suspens dans le domaine en fixant les bonnes priorités pour la recherche future.

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