Neurophysiologie : synapses
Transmission synaptique
Les trois modes de libération présynaptique

Vue d'ensemble de la libération présynaptique

La libération présynaptique d'un neurotransmetteur, relève de trois modes différents de neurotransmission, classés selon leur délai de libération par rapport à un stimulus ainsi que leur dépendance au calcium (Molecular Mechanisms for Synchronous, Asynchronous, and Spontaneous Neurotransmitter Release 2015).

1. La libération évoquée, i.e. dépendante d'un potentiel d'action (PA), est composée par :

• la libération synchrone, qui suit strictement l'arrivée du potentiel d'action présynaptique entrant, i.e. 0,2 à 1 ms après.
• la libération asynchrone, qui n'est que faiblement couplée à la stimulation dans le temps, i.e. 10–100 ms après.

2. La libération spontanée se produit indépendamment des potentiels d'action de manière quantique, où des vésicules synaptiques uniques fusionnent et libèrent un neurotransmetteur de manière quasi aléatoire.

3. Historiquement, l'organisation des vésicules synaptiques au sein de pools différents a été définie par leur propension à fusionner en réponse à la stimulation.

• Cependant, cette organisation de pool ne rend pas pleinement compte de la dynamique de libération vis-à-vis des différents modes de neurotransmission.
• Comprendre l'hétérogénéité de la composition moléculaire des vésicules synaptiques et comment cette hétérogénéité dicte la libération et le trafic crée un système de classification plus précis de l'organisation des vésicules synaptiques dans la phase présynaptique.(Classification temporelle (modèle moléculaire) des VS) :

4. La diversité de la composition moléculaire des vésicules synaptiques peut expliquer ces différentes libérations, en particulier en fonction (Molecular Underpinnings of Synaptic Vesicle Pool Heterogeneity 2015) :

• des v-SNARE, (v pour vésiculaire), en particulier les VAMP, qui sont des R-SNARE,
• des senseurs calciques, en particulier les synaptotagmines.

5. En outre, il apparaît de plus en plus clairement que différentes sources de calcium médient des modes de libération distincts (Neuronal Ca 2+ signalling at rest and during spontaneous neurotransmission 2020).

Libération évoquée

Libération synchrone

Que se passe-t-il lors de l'arrivée d'un potentiel d'action (PA) présynaptique dans la libération évoquée synchrone ?

1. Le changement de potentiel de la membrane provoque l’ouverture de canaux calciques voltage-dépendants (Ca_V).

• 

  L'entrée rapide et massive du Ca⁺⁺dans le terminal présynaptique est détectée par des protéines senseurs, en particulier la synaptotagmine, qui, avec la complexine, régulent l’exocytose des vésicules, i.e. les synaptotagmines inhibent le complexe SNARE en l'absence de potentiel d'action.
• La formation du complexe SNARE canonique qui s'ensuit, i.e. Stx1/SNAP-25/synaptobrévine 2/VAMP2, régulée aussi par les protéines SM (Sec1/Munc18), en particulier Munc18-1, et la grosse protéine Munc13-1, assure la fusion de la membrane des vésicules à la membrane présynaptique.

Remarque : les synaptotagmines 1, (Syt1), mais aussi Syt2 et Syt9 sont impliquées dans cette libération de neurotransmetteurs déclenchée par Ca⁺⁺ pour différents sous-ensembles de neurones.

2. La fusion des vésicules de la zone active (ZA), i.e. extrémité de l'élément présynaptique, conduit à la libération d'une petite quantité de neurotransmetteur dans la fente synaptique.

Un événement électrique, le potentiel d'action, déclenche un événement chimique, l'électrosécrétion du neurotransmetteur.

3. En général, le neurotransmetteur se fixe à des récepteurs localisés sur la membrane postsynaptique, qui sont la plupart du temps spécifiques, i.e. glutamatergiques, GABAergiques…

En effet, le médiateur peut aussi ( destinées du neurotransmetteur) :

• subir un processus de recapture (reuptake) par des transporteurs actifs spécifiques situés sur le neurone présynaptique ou les cellules gliales,
• subir une inactivation enzymatique dans la fente synaptique,
• se diluer dans le milieu par diffusion (effet " paracrine "),
• se fixer sur des autorécepteurs présynaptiques.

4. Le potentiel d'action (PA), qui résulte de la stimulation du neurone postsynaptique, est transmis à son axone, peut être modifié par des sommations spatiales et temporelles ( sommations neuronales).

Un événement chimique, la fixation du médiateur sur les récepteurs, déclenche un événement électrique, la création d'un potentiel d'action.

Libération asynchrone

La phase de libération synchrone et verrouillée dans le temps transmet des signaux rapides et fiables (cf. plus haut).

La libération asynchrone retardée influence les paramètres du réseau, notamment l'efficacité de la neurotransmission, la synchronicité et la plasticité (Asynchronous presynaptic glutamate release enhances neuronal excitability during the post‐spike refractory period 2016 et Synaptotagmin-7-Mediated Asynchronous Release Boosts High-Fidelity Synchronous Transmission at a Central Synapse 2017).

1. En revanche, la libération asynchrone est due au SNARE non canonique VAMP4 (VAMP4 directs synaptic vesicles to a pool that selectively maintains asynchronous neurotransmission 2012) :

• soit à la synaptotagmine 7,
• soit à Doc2 (Double-C2), molécule à double domaine C2,
• Doc2, une autre protéine de liaison au Ca⁺⁺, au SNARE et aux lipides, fonctionne sur des échelles de temps compatibles avec une libération asynchrone (Doc2 is a Ca2+ sensor required for asynchronous neurotransmitter release 2011).
• La régulation à la hausse et à la baisse des niveaux d'expression de Doc2 dans les neurones de l'hippocampe a augmenté ou diminué, respectivement, la phase lente de la transmission synaptique.

Remarque : Doc2 est aussi impliqué dans la libération spontanée ( Doc2 et Syt1 dans la libération spontanée) et l'endocytose ultrarapide (UFE).

2. Les synaptotagmines 1 et 7 associent respectivement la libération synchrone et asynchrone à un mode d'endocytose rapide, i.e. 1 à 2 s ou lent, i.e. plusieurs secondes (Synaptotagmin-1 and synaptotagmin-7-dependent fusion mechanisms target synaptic vesicles to kinetically distinct endocytic pathways 2017).

• Syt7 est récemment apparue comme une protéine synaptique clé détectant le Ca⁺⁺ qui maintient la libération asynchrone des neurotransmetteurs indépendamment de Syt1 ( rôles synaptiques de Syt7)
• Dans la régulation dépendante du Ca⁺⁺, l'endocytose d'une seule vésicule synaptique est une véritable fonction de Syt1, alors que la récupération multivésiculaire après une stimulation répétitive peut dépendre de plusieurs facteurs autres que Syt1, tels que les complexines et Syt7.

3. De plus, le SNARE VAMP4 asynchrone est requis pour l'endocytose de masse dépendante de l'activité (ADBE ou activity-dependent bulk endocytosis) après une activité intense, au cours de laquelle la libération asynchrone devient plus importante ( VAMP4 et ADBE).

Libération spontanée