Neurophysiologie : synapse
Vésicules synaptiques : cycle vésiculaire
Recyclage vésiculaire : 6. Endocytose
Vue d'ensemble

1. La fusion des vésicules synaptiques au niveau de la membrane présynaptique ouvre un pore pour la libération des neurotransmetteurs dans la fente synaptique.

Une fois qu'une vésicule a ouvert un pore de fusion pour libérer le contenu vésiculaire, la vésicule peut :

• fermer son pore de fusion, appelée kiss-and-run, pour recycler les vésicules fusionnées sur le plan économique et rapide,
• fusionner avec la membrane plasmique via la dilation des pores de fusion, i.e. effondrement complet (full collapse fusion),
• rétrécir, i.e. shrink fusion, observée jusqu'à ~ 60 nm, suggérant que les vésicules synaptiques de 30 à 80 nm pourraient la subir (Vesicle Shrinking and Enlargement Play Opposing Roles in the Release of Exocytotic Contents 2020).

L'imagerie et la modélisation ont montré qu'au stade final du rétrécissement, la profil Ω est converti en profil Λ.

2. Le renouvellement des vésicules est essentiel pour supporter des taux de libération élevés dans les terminaisons nerveuses. 

Ce renouvellement peut s'effectuer par :

• endocytose ( renouvellement par différentes endocytoses),
• de novo.

Vue d'ensemble de l'endocytose

Dans les cellules excitables du système nerveux ou endocrinien, où l'exocytose peut épuiser les vésicules lors de décharge répétitive, l'endocytose doit recycler rapidement les vésicules fusionnées pour soutenir l'exocytose (Synaptic Vesicle Endocytosis in Different Model Systems 2018).

1. Pour répondre à cette demande, les cellules utilisent divers modes endocytaires :

• l'endocytose lente,
• l'endocytose rapide clathrine-dépendante (CME ou clathrin-mediated endocytosis),
• l'endocytose ultrarapide (UFE),
• l'endocytose compensatoire, i.e. endocytose = exocytose,
• l'endocytose excessive ou overshoot endocytosis, i.e. endocytose > exocytose,
• l'endocytose de masse dépendante de l'activité (ADBE ou activity-dependent bulk endocytosis),
• l'endocytose indépendante de la clathrine des ligands extracellulaires, des récepteurs, des virus, des bactéries, des prions et des toxines bactériennes (Mechanisms of carrier formation during Clathrin-independent endocytosis 2018).

2. Ces différents modes endocytaires subissent une transformation de Plat ➞ Λ, en utilisant différents mécanismes moléculaires, mais largement obscurs pour expliquer leur spécificité.

Des dizaines de protéines et de lipides ont été impliqués dans la médiation de l'endocytose par divers mécanismes de génération de courbure membranaire :

• l'insertion d'une hélice amphipathique (AH), comme les protéines à domaine BAR, à domaine ENTH/ANTH, les petites GTPases…
• l'échafaudage, dont l'exemple le plus représentatif est celui de l'endocytose rapide clathrine-dépendante (CME),
• le regroupement, comme celui des protéines transmembranaires de forme conique, par exemple les canaux potassium voltage-dépendants (K_v),
• la séparation en phase liquide-liquide (LLPS).

Principaux modes d'endocytose au niveau synaptique

Bien que l'endocytose clathrine-dépendante (CME ou clathrin-mediated endocytosis) soit la voie d'endocytose la plus étudiée et la mieux caractérisée, en raison de sa grande capacité, les mécanismes indépendants de la clathrine (CIE) sont maintenant reconnus comme la principale voie d'internalisation de la cargaison, responsable de la majorité (plus de 70 %) de la membrane et de l'absorption de fluide dans la cellule (Unconventional Endocytic Mechanisms 2021).

On considère à l'heure actuelle que quatre modes principaux d'endocytose sont présents au niveau présynaptique, au lieu de deux précédemment, en fonction de l'intensité de la stimulation neuronale, leur induction, leur formation et leurs composants moléculaires.

1. Lors d'une légère stimulation neuronale, la VS fusionne partiellement avec la membrane plasmique et se reforme au niveau de la zone active, i.e. modèle KAR ou kiss-and-run par la fermeture rapide des pores par fusion, en moins de 0,5 s.

2. L'endocytose ultrarapide (UFE) recycle les VS en moins d'une seconde en formant un endosome d'une taille d'environ 80 nm, i.e. 2 fois la taille d'une VS, en moins de 250 ms principalement au bord de la zone active (ZA).

• L'UFE est déclenchée par des potentiels d'action (PA) simples et sature pendant les trains de PA.
• La température n’a aucun effet sur l'UFE.

3. Lors de stimulation de faible intensité, la VS peut aussi s'incorporer complètement à la membrane plasmique, appelée fusion par effondrement complet (full-collapse fusion), et rebourgeonner par l'endocytose clathrine-dépendante (CME ou clathrin-mediated endocytosis) en 15 à 20 s.

a. Elle regroupe les cargos des VS et forme des VS uniques à partir des membranes.

Elle varie selon la température et s'accélère à la température physiologique par rapport à la température ambiante (Actin Is Crucial for All Kinetically Distinguishable Forms of Endocytosis at Synapses 2016).

b. Après avoir été déshabillées, les VS peuvent :

• soit rejoindre le pool de réserve (RP),
• soit passer par un endosome précoce ou de recyclage pour un tri supplémentaire.

c. Cependant, la CME a une capacité limitée en termes de molécules de clathrine, i.e. elle ne peut pas faire face à la demande aiguë et immédiate lors d'une stimulation de haute intensité (Presynaptic Clathrin Levels Are a Limiting Factor for Synaptic Transmission 2014).

4. La stimulation à haute fréquence et donc l'exocytose pourraient facilement dépasser la capacité des trois mécanismes endocytaires décrits ci-dessus.

L'endocytose de masse dépendante de l'activité (ADBE ou activity-dependent bulk endocytosis) est déclenchée au cours d'une intense activité neuronale pour former de grands endosomes présynaptiques d'une taille de 100 à 500 nm et produire :

• soit des VS fonctionnelles,
• soit des supports de transport pour la voie endolysosomale.

Remarque : plusieurs autres formes d'endocytose ont été proposées pour opérer à la présynapse :

• l'endocytose indépendante de la clathrine ou CIE (Modes and mechanisms of synaptic vesicle recycling 2016),
• l'endocytose indépendante de la clathrine et du calcium (Calcium-Independent Exo-endocytosis Coupling at Small Central Synapses 2019).

Couplage exocytose/endocytose
et transitions du profil de la vésicule d'endocytose