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Fusion membranaire : protéines SNARE
Protéines R-SNARE : VAMP
VAMP7 : rôles

Sommaire
définition

VAMP7 (également appelé VAMP insensible à la neurotoxine tétanique, TI-VAMP, Tetanus neurotoxin Insensitive-VAMP ou SYBL1, Synaptobrevin-like protein 1), R-SNARE, i.e. contenant une arginine (R) dans la couche 0 du motif SNARE, est une v-SNARE (v pour vésiculaire) impliquée dans la fusion vésiculaire, en particulier des lysosomes.

Structure des protéines SNARE
Structure des protéines SNARE
(Figure : vetopsy.fr d'après Hong et Lev)

Fusion des lysosomes

1. VAMP7 est impliqué dans la fusion des lysosomes :

bien

Le domaine longin de VAMP7 est aussi impliqué dans le ciblage de ses sites d'action en se liant à divers partenaires pour pouvoir accomplir ses fonctions.

La livraison des cargos aux lysosomes s'effectue par le processus " kiss-and-run " (Organelle tethering, pore formation and SNARE compensation in the late endocytic pathway 2021).

2. Par exemple, le domaine longin de VAMP7 interagit avec la sous-unité δ de l'adaptine AP-3, qui cible VAMP7 (Structural Basis of the Intracellular Sorting of the SNARE VAMP7 by the AP3 Adaptor Complex 2012) :

Interaction VAMP7/AP-3
Interaction VAMP7/AP-3
(Figure : vetopsy.fr d'après Kent et coll)

3. Après fusion des compartiments vésiculaires avec la membrane plasmique, i.e. par exemple lors de la réparation de la membrane ou de la croissance des neurites, VAMP7 doit être recyclé vers son emplacement initial par endocytose (loupemécanisme moméculaire de l'exocytose lysosomale).

a. L'endocytose clathrine-dépendante de VAMP7 implique directement l'interaction du domaine longin avec un autre adaptateur de clathrine, Hrb (HIV Rev-binding protein ou AGFG1), pour la récupération efficace de VAMP7 par la membrane plasmique (Role of HRB in Clathrin-dependent Endocytosis 2008 et Molecular Basis for the Sorting of the SNARE VAMP7 into Endocytic Clathrin-Coated Vesicles by the ArfGAP Hrb 2008).

bien

Ces interactions successives permettent à VAMP7 de circuler de la membrane plasmique vers les endosomes précoces lorsqu'il est lié à Hrb, et de là vers les endosomes tardifs lorsqu'il est lié à AP-3.

VAMP7 et ses interactions
VAMP7 et ses interactions
(Figure : vetopsy.fr d'après Daste et coll)

b. Le long de cette route de trafic, VAMP7 doit être conservé sous une forme inactive pour empêcher tout événement de fusion non spécifique selon plusieurs modèles.

  • VAMP7 pourrait être transporté dans le cadre d'un complexe cis-SNARE.
  • VAMP7 pourrait se dimériser via son domaine longin ou interagir avec d'autres facteurs.

Sécrétion non conventionnelle

VAMP7 et SEC22 interviennent dans la sécrétion non conventionnelle (UPS ou Unconventional Protein Secretion) de type III, i.e. qui ne passe pas par l'appareil de Golgi (Role of SNAREs in Unconventional Secretion-Focus on the VAMP7-Dependent Secretion 2022).

Modèle simplifié du rôle des SNARE dans la sécrétion non conventionnelle (UPS)
Modèle simplifié du rôle des SNARE dans la sécrétion non conventionnelle (UPS)
(Figure : vetopsy.fr d'après Vast et Galli)

1. Les vésicules dérivées du réticulum endoplasmique (EDV) et les vésicules dérivées des mitochondries (MDV) peuvent fusionner avec les endosomes/endosomes ou corps mutivésiculaires (MVE/MVB) d'une manière dépendante de VAMP7, impliquant aussi Stx5 et SNAP-47.

Sec22b
Sec22b
(Figure : vetopsy.fr
d'après Daste et coll)

2. L'exocytose lysosomale, i.e. la sécrétion non conventionnelle du contenu lysosomal lors de la fusion des lysosomes avec la membrane plasmique, implique VAMP7 ainsi que les t-SNARE, i.e. Stx4 et SNAP-23 (loupemécanisme moléculaire de l'exocytose lysosomale).

VAMP7 et autophagie

Fusion lysosome/autophagosome

1. VAMP7 a été longtemps considéré comme le R-SNARE dominant dans les événements de fusion lysosomale avec les autophagosomes (A VPS33A-binding motif on syntaxin 17 controls autophagy completion in mammalian cellsA novel syntaxin 17 regulatory motif controls autophagy 2019 et Role of VAMP7-Dependent Secretion of Reticulon 3 in Neurite Growth 2020).

  • VAMP7 et VAMP8 mammaliennes, correspondant à la seule Vamp7 de la drosophile, sont associés à la Qa-SNARE autophagosomale STX1 (Syx17 chez la drosophile) et le Qb/c-SNARE SNAP-29 (Ubisnap chez la drosophile) forme le complexe SNARE qui médie directement la fusion autophagosome-lysosome.
  • Un autre complexe SNARE dans ce processus est compsé de YKT6-SNAP-29-STX7.
étonné

Toutefois, chez les souris knock-out de VAMP7, on remarque :

Interactions de VAMP7 et VAMP8
Interactions de VAMP7 et VAMP8
(Figure : vetopsy.fr d'après STRING)

2. Or, le KO de VAMP8 affecte le flux xénophagique (loupe VAMP8 et autophagie).

étonné

Si VAMP7 n'est pas le R-SNARE dominant dans la fusion autophagosome-lysosome, Il est au moins un SNARE alternatif dans ce processus.

On ne sait pas si VAMP7 remplit une fonction complémentaire à VAMP8.

3. Stx17 s'hétérodimérise avec VAMP7 in situ, soulignant un rôle fonctionnel de VAMP7 dans la clairance des autophagosomes dans les cellules de mammifères (A VPS33A-binding motif on syntaxin 17 controls autophagy completion in mammalian cells 2019).

Modèle d’interaction entre STX17 et VPS33A de HOPS
Modèle d’interaction entre STX17 et VPS33A de HOPS
(Figure : vetopsy.fr d'après Saleeb et coll)

Le modèle pourrait être le suivant :

  • a. Avant la fusion, VPS33A du complexe HOPS s'associe à la Ser2 phosphorylée de Stx17.
  • b. Stx17 est localement déphosphorylé au site de fusion, ce qui modifie la liaison VPS33A et permet la formation du faisceau SNARE.
  • c. SNAP-29 et VAMP7 peuvent maintenant s'associer à Stx17, formant un complexe trans-SNARE stabilisé par une association VPS33A qui entraîne la fusion membranaire.
  • d. Après la fusion, le faisceau cis-SNARE persiste jusqu'à ce qu'il soit activement désassemblé.
  • e. Ser2 de Stx17 est de nouveau phosphorylée pour réengager le domaine 1 de VPS33A avec le peptide N Stx17 pour dissuader d'autres événements de fusion.

Régulation précoce de l'autophagie

VAMP7 est impliqué dans la régulation précoce du processus autophagique comme :

1. LE KO de VAMP7 inhibe de la formation d'autophagosomes par :

2. De plus, VAMP7 est colocalisé et interagit avec ATG9A pour le recyclage des endosomes (VAMP7 Regulates Autophagosome Formation by Supporting Atg9a Functions in Pancreatic β-Cells From Male Mice 2018).

  • Hrb/AGFG1, qui se lie au domaine longin de VAMP7 (loupe cf. plus haut), recrute VAMP7 et ATG9A pour recycler les endosomes de la membrane plasmique.
  • La fusion par VAMP7/STX16/SNAP-47 des vésicules contenant ATG9A est réalisée pour finalement contribuer à la formation des autophagosomes.

3. VAMP7, ATG16L1 et ATG5 sont colocalisés sur des précurseurs autophagiques LC3/Atg8 négatifs ainsi que sur des phagophores LC3 positifs (Autophagosome Precursor Maturation Requires Homotypic Fusion 2011).

  • BLOC1, BLOC-3 et VAMP7
    BLOC1, BLOC-3 et VAMP7
    (Figure : vetopsy.fr d'après Dennis et coll)
    VAMP7 favorise la fusion homotypique des précurseurs ATG16L1 et régule la taille des vésicules ATG16L1, qui sont importantes pour l'expansion de la membrane autophagique.
  • Le pool ATG16L1-positif de VAMP7 provient également de la membrane plasmique de manière dépendante de l'Hrb/AGFG1, et peut-être également en partie de la voie ATG9A.

Remarque : les mélanosomes , faisant partie des LRO (Lysosome-Related Organelles), émettent de courts tubules mobiles qui sont enrichis en VAMP7 nécessaire au trafic de fret antérograde dépendant de BLOC-1 (loupe VAMP7 et complexes BLOC).

R-SNARE : Ykt6 et Sec22