Autophagie
Macroautophagie
Vue d'ensemble

L’autophagie est un processus auto-catabolique par lequel des composants cellulaires sont livrés aux lysosomes pour la dégradation et qui comprend trois différents types ( voies d'entrée lysosomale).

• La macroautophagie, le processus principal, provoque la capture d'une partie du cytoplasme dans un autophagosome qui fusionne ensuite avec un lysosome pour la dégradation du cytoplasme englouti.
• La microautophagie est un processus dans lequel les organites lytiques, i.e. endosomes tardifs (LE), corps multivésiculaires (MVE/MVB) ou lysosomes, absorbent directement une partie du cytoplasme.
• L’autophagie médiée par des protéines chaperonnes (CMA) induit la translocation des substrats cytosoliques vers la lumière lysosomale directement à travers la membrane limitante des lysosomes.

Jusqu'à présent, la macro-autophagie est la variante de l'autophagie la mieux caractérisée, du moins en partie parce que ses caractéristiques morphologiques sont faciles à distinguer.

Vue d'ensemble de la macroautophagie

1. La macroautophagie, souvent synonyme d'autophagie quand on ne précise pas le terme comme nous le ferons dans vetopsy.fr, implique des vésicules à double membrane appelées autophagosomes, qui peuvent séquestrer de grandes portions de cytoplasme, y compris des organites ou des parties de ceux-ci, pour les acheminer vers les lysosomes.

a. Cela confère à la macro-autophagie une grande propriété catabolique qui, dans des contextes spécifiques, peut contribuer à la mort cellulaire ou à l'atrophie cellulaire, provoquant la neurodégénérescence.

b. La macrophagie peut revêtir deux formes :

• une macroautophagie non sélective, i.e. macroautophagie en vrac (bulk macroautophagy),
• une macroautophagie sélective.

2. L'induction de la biogenèse des autophagosomes implique l'activation coordonnée et la localisation correcte des machineries essentielles de l'autophagie.

a. Leur activité est étroitement régulée par diverses modifications post-traductionnelles, y compris la phosphorylation et l'ubiquitination (A molecular perspective of mammalian autophagosome biogenesis 2018).

b. De manière générale, on peut affirmer que les voies de signalisation :

• favorisant la croissance cellulaire inhibent généralement la formation des autophagosomes, comme mTOR,
• activées par un mauvais statut nutritionnel et énergétique stimulent la biogénèse des autophagosomes, comme l'AMPK.

3. La biogenèse des autophagosomes implique plusieurs processus :

• l'initiation du phagophore au niveau des omégasomes,
• sa nucléation,
• son élongation,
• sa fermeture pour former un autophagosome.

3. Puis, l'autophagosome s'attache aux endosomes/lysosomes ( maturation des autophagosomes) pour entraîner la fusion et la dégradation de leur contenu.

Uniquement une question de membranes ?

1. Les mécanismes moléculaires de l’autophagie dépendent de modifications membranaires au niveau du phagophore et de l’autophagosome, ainsi que du lysosome pour la fusion avec l'autophagosome (In situ structural analysis reveals membrane shape transitions during autophagosome formation 2022).

La compréhension des modifications lipidiques est essentielle, mais encore mal comprise, comme :

• le rôle de PI(3)P dans la nucléation par l’activation du complexe PI3KC3-CI,
• la régulation de l'autophagie par les kinases et phosphatases transformant PI(3)P,
• le passage de PI(3)P en PI(4)P pour la fusion autophagosome/lysosome…

2. Cependant, la séparation de phase liquide-liquide (LLPS), processus dans lequel un ou plusieurs composants dans le même état physique se séparent d'un autre composant en compartiments distincts, est en pleine expansion aujourd'hui (Liquid–liquid phase separation in autophagy 2020 et Biomolecular condensates in autophagy regulation 2021).

• De nombreuses étapes de l'autophagie, i.e. initiation, formation d'autophagosomes, organisation des cargos et régulation transcriptionnelle, sont spécifiées ou réglementées par de multiples condensats biologiques (Phase-separated Condensates in Autophagosome Formation and Autophagy Regulation 2025).
• Par exemple, ce processus serait important dans la macroautophagie sélective (agréphagie par p62).

Protéines impliquées dans la formation de l'autophagosome

1. La formation de l’autophagosome est médiée par une série de protéines ATG (AuToPhagy-related), i.e. plus de 40, et qui forment divers complexes qui peuvent être classés en plusieurs groupes fonctionnels (Molecular mechanisms of autophagy and implications in liver diseases 2023) :

• le complexe ULK (Unc-51 Like autophagy activating Kinase), comprenant ATG13, FIP200 et ATG101, correspondant au complexe Atg1 chez la levure,
• le complexe PI3KC3-C1 (Class III phosphatidylinositol 3-kinase complex I), comprenant VPS34, VPS15, BECN1 et ATG14L, ATG14,
• les deux systèmes de conjugaison de type ubiquitine, i.e. systèmes ATG12 et ATG8, pour la lipidation d'ATG8/LC3/GABARAP,
• le complexe ATG2, avec ATG9 et ATG18/WIPI (WD-repeat protein Interacting with PhosphoInositide).

Remarque : le complexe ESCRT est requis pour la fermeture du phagophore.

2. La maturation des autophagosomes en vue de la fusion autophagosome-lysosome implique :

• leurs déplacements vers les lysosomes, via des protéines motrices,
• leurs attaches via plusieurs complexes, i.e. HOPS/PLEKHM1, EPG5, TECPR1,
• l'acquisition de protéine SNARE, i.e. syntaxine 7 (STX7), pour la fusion autophagosome-lysosome.

Initiation du phagophore