Constituants cellulaires
Cytosquelette : microfilaments d'actine
Protéines de nucléation
Protéines à domaines WH2 multiples (tandem-monomer-binding nucleators)

Les protéines à domaines WH2 multiples, troisième grande famille de protéines de nucléation de l'actine, regroupent plusieurs protéines qui utilisent un mécanisme commun de nucléation fondé sur le recrutement coordonné de plusieurs monomères d'actine G.

Les deux autres grandes familles de protéines de nucléation ou protéines amorces, qui constituent une famille de protéines de liaison à l'actine (ABP ou Actin Binding Proteins) sont :

• celle des formines, responsables de la nucléation et de l'élongation des longs microfilaments d'actine linéaires (fibres de stress, anneaux contractiles…),
• celle du complexe Arp2/3, responsable de la formation de réseaux de microfilaments d'actine ramifiés (lamellipodes, bord frontal des cellules migratrices…),

Principales protéines à
domaines WH2 multiples

Les protéines à domaines WH2 multiples regroupent plusieurs nucléateurs qui partagent un mécanisme commun de nucléation, mais qui diffèrent par leur structure, leur distribution tissulaire et leurs fonctions biologiques.

1. Spire est le représentant le mieux caractérisé de ces protéines (Structure and function of the interacting domains of Spire and Fmn-family formins 2011).

a. Grâce à ses quatre domaines WH2, cette protéine recrute plusieurs monomères d'actine G et initie la formation de nouveaux microfilaments d'actine, notamment en coopération avec certaines formines.

b. Cette protéine participe à la nucléation des microfilaments d'actine et intervient notamment dans :

• le transport intracellulaire et le trafic vésiculaire, où Spire organise des réseaux actomyosine autour des vésicules et d'autres organites (The role of SPIRE actin nucleators in cellular transport processes 2023),
• la fission mitochondriale, avec l'isoforme Spire1C, qui coopère avec la formine inversée INF2, pour favoriser la polymérisation locale des microfilaments d'actine nécessaire à la division des mitochondries (A mitochondria-anchored isoform of the actin-nucleating spire protein regulates mitochondrial division 2015),
• le développement et la morphogenèse, notamment lors de l'ovogenèse, de la division asymétrique de l'ovocyte II, de la pigmentation et de certains processus de différenciation cellulaire (Spire-Type Actin Nucleators Cooperate with Formin-2 to Drive Asymmetric Oocyte Division 2011).

2. Cordon-Bleu (Cobl) est une protéine à trois domaines WH2 (Cordon-Bleu Uses WH2 Domains as Multifunctional Dynamizers of Actin Filament Assembly 2011).

Cordon-Bleu participe :

• au développement du système nerveux, où elle favorise la croissance et la ramification des dendrites (Functional interdependence of the actin nucleator Cobl and Cobl-like in dendritic arbor development 2021)
• à la morphogenèse cellulaire, en participant à la formation de différents prolongements membranaires, notamment les lamellipodes.

Remarque : une protéine apparentée, Cobl-like (COBLL1), possède également une activité de régulation des microfilaments d'actine.

Contrairement à Cordon-Bleu, elle ne possède qu'un seul domaine WH2, compensé par d'autres domaines qui lui permettent de stimuler la polymérisation de l'actine et la ramification dendritique (Cobl-like promotes actin filament formation and dendritic branching using only a single WH2 domain 2018).

3. Les léiomodines sont des protéines apparentées à la tropomoduline, exprimées principalement dans les cellules musculaires (The role of leiomodin in actin dynamics: a new road or a dead end? 2021).

a. Elles jouent un rôle essentiel dans l'organisation, le maintien et le renouvellement des filaments fins des sarcomères, indispensables à la contraction musculaire.

b. Chaque isoforme présente une distribution tissulaire spécifique :

• Lmod1 est principalement exprimée dans le muscle lisse,
• Lmod2 dans le muscle cardiaque,
• Lmod3 dans le muscle strié squelettique.

4. JMY (Junction-mediating and regulatory protein) est une protéine multifonctionnelle qui agit à la fois comme protéine à domaines WH2 multiples et comme NPF (Nucleation-Promoting Factor) du complexe Arp2/3 (p53-cofactor JMY is a Multifunctional Actin Nucleation Factor 2009).

Cette protéine participe :

• à la polarité et à la migration cellulaires,
• à la neurogenèse (The actin nucleation factor JMY is a negative regulator of neuritogenesis 2011),
• à la réponse cellulaire au stress et aux dommages de l'ADN, en tant que cofacteur transcriptionnel de p53, notamment par la régulation de l'arrêt du cycle cellulaire et de l'apoptose (p53-cofactor JMY is a Multifunctional Actin Nucleation Factor 2009).

5. APC (Adenomatous polyposis coli) est une protéine suppresseur de tumeur (Adenomatous polyposis coli (APC) in cell migration 2023).

a. APC possède également une activité de nucléation des microfilaments d'actine en coopérant notamment avec la formine mDia1 pour favoriser la formation de microfilaments d'actine linéaires (Adenomatous polyposis coli protein nucleates actin assembly and synergizes with the formin mDia1 2010).

b. Elle participe ainsi :

• à la polarité et à la migration cellulaires,
• aux interactions fonctionnelles entre les microfilaments d'actine et les microtubules, notamment lors de l'orientation du fuseau mitotique, du positionnement des organites et du transport intracellulaire,
• au remodelage des épithéliums et à la dynamique des jonctions cellulaires (APC-driven actin nucleation powers collective cell dynamics in colorectal cancer cells 2023).

Remarque : APC exerce également de nombreuses autres fonctions, comme dans la régulation du complexe de dégradation de la β-caténine, élément majeur de la voie de signalisation Wnt/β-caténine.

Structure des Tandem-monomer-binding nucleator

1. Toutes ces protéines possèdent plusieurs domaines WH2 disposés en tandem, qui recrutent simultanément plusieurs monomères d'actine G afin de former un noyau de nucléation stable (The WH2 Domain and Actin Nucleation – Necessary but Insufficient 2017).

Le nombre de domaines WH2 varie selon les protéines, par exemple quatre chez Spire et trois chez Cordon-Bleu, ce qui explique certaines différences de mécanisme de nucléation.

2. En plus de leurs domaines WH2, certaines protéines possèdent des domaines spécifiques qui stabilisent le complexe de nucléation ou renforcent leurs interactions avec les monomères et les microfilaments d'actine ;

• chez Spire et JMY, le domaine MBL (Monomer-Binding Linker), qui relie les domaines WH2 et favorise la stabilisation du complexe de nucléation en orientant les monomères d'actine,
• chez les leiomodines, les domaines de liaison à la tropomyosine, les hélices de liaison à l'actine (Tmh/Ah) et les répétitions riches en leucine (LRR : leucine-rich repeat),
• chez APC, les domaines ANS1 et ANS2 (Actin-Nucleating Sequences), APC agissant sous forme dimérique.

Mécanisme de nucléation

Les protéines à domaines WH2 multiples utilisent toutes un mécanisme de nucléation fondé sur le recrutement coordonné de plusieurs monomères d'actine G grâce à leurs domaines WH2.

Toutefois, les interactions entre ces domaines, les protéines partenaires et les mécanismes qui stabilisent le noyau de nucléation diffèrent selon les familles et rendent ces processus particulièrement complexes.

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