Ligases Cullin-RING (CRL)
Complexe SCF (Skp1/Culline/F-box)
Substrats

Substrats majeurs de SCF

Vue d'ensemble

1. Les substrats du complexe SCF forment un ensemble hétérogène de régulateurs clés, dont la dégradation orchestrée assure :

• la coordination du cycle cellulaire,
• la modulation des voies de signalisation,
• le maintien de l’homéostasie cellulaire.

2. La spécificité du ciblage dépend de la protéine F-box associée, chaque F-box reconnaissant un motif particulier, le plus souvent un phospho-dégron généré par l’action préalable de kinases telles que les cyclines/CDK, CK1 ou GSK3β.

Cette exigence conditionne la synchronisation temporelle du SCF avec l’état global de phosphorylation de la cellule.

Substrats impliqués dans la transition G1/S

Dans le cycle cellulaire, plusieurs substrats structurants déterminent le franchissement de la transition G1/S ( SCF et régulation du cycle cellulaire).

• Skp2 (FBXL1) cible p27^Kip1 et p21^Cip1 pour éliminer des CKI et le moteur cycline E/CDK2 pour l'engagement en phase S.
• FBXW7 (CPD-dégrons) cible la cycline E, c-Myc et NICD pour contrôler l’accumulation des facteurs pro-S et pro-prolifératifs.

️ Cette double régulation Skp2/FBXW7 stabilise l’architecture G1 ➞ S en éliminant à la fois les inhibiteurs et les activateurs potentiellement dangereux en excès.

Substrats impliqués dans les voies de signalisation

Dans les voies de signalisation, le SCF agit comme un régulateur d’amplitude en modulant l’intensité et la durée des réponses mitogéniques ou de stress.

1. β-TrCP (FBXW1/FBXW11) cible :

• β-caténine, voie Wnt,
• IκBα, voie NF-κB,
• EMI1 en début de prophase.

2. D'autres F-box sont impliquées dans les signalisations spécifiques :

• Hedgehog, via FBXW11 (β-TrCP2) qui contrôle la stabilité de Gli2/Gli3 et module l’intensité du signal,
• TGF-β/SMAD, avec β-TrCP qui cible SMAD3 phosphorylé pour limiter la durée de la réponse,
• Notch, où FBXW7 dégrade le domaine intracellulaire NICD, régulant ainsi l’amplitude et la durée du signal.

Substrats impliqués dans la réplication et la stabilité du génome

SCF participe à la protection du génome en éliminant les facteurs instables ou non contrôlés.

1. La cycline F cible CP110, RRM2, NUSAP1, SLBP et CDC6 pour contrôler ( cycline F et SCF^{cycline F}) :

• l’intégrité du fuseau,
• le maintien du programme histone,
• la limitation du re-licensing,
• la stabilité génomique en phase S.

2. FBXO31/FBXO9 a un rôle dans :

• la réponse aux dommages à l’ADN,
• l'ubiquitination de protéines de checkpoint ou du stress.

Substrats impliqués dans le stress cellulaire et l’homéostasie

Dans le stress cellulaire, SCF élimine des protéines altérées, oxydées ou hyperactivées, contribuant à la protection de l’intégrité cellulaire et agissant comme capteur des états métaboliques et redox.

1. On peut prendre comme exemples :

• la dégradation de facteurs pro-apoptotiques après un stress modéré, par exemple l’élimination de Bim ou NOXA, via certaines F-box afin d’éviter une apoptose inappropriée,
• le contrôle des régulateurs de la stabilité transcriptionnelle, comme c-Myc ciblé par FBXW7, limitant la dérive transcriptionnelle induite par le stress,
• le contrôle qualité pour les protéines oxydées ou partiellement dénaturées, assuré par plusieurs F-box spécialisées du système de qualité protéique, telles que FBXO4 ou FBXO7, qui détectent et éliminent des protéines instables ou agrégées.

2. Il agit ici comme capteur des états métaboliques et redox, et non comme composant du calendrier G1/S.

Substrats impliqués dans le métabolisme et les tissus différenciés

SCF assure ainsi des fonctions structurelles indépendantes de G1/S, propres au métabolisme et aux tissus différenciés.

1. Dans le métabolisme et l’homéostasie cellulaire, certaines F-box adaptent la dynamique protéique aux conditions énergétiques, hormonales et inflammatoires de la cellule.

Elles régulent la stabilité de facteurs métaboliques essentiels :

• des enzymes clés, comme l’hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase (NADPH), ciblée par certaines F-box dans le contrôle du métabolisme,
• des récepteurs de facteurs de croissance, tel qu'IGF1R modulé par FBXO31 en réponse à l’état anabolique,
• des régulateurs de la biosynthèse protéique, tels que 4E-BP1 dont la stabilité dépend de F-box impliquées dans l’ajustement de la traduction lors des variations énergétiques.
• des capteurs de glycémie, par exemple FBXO9, dont l’activité est sensible au statut énergétique et module la disponibilité de protéines métaboliques,
• des médiateurs de l’inflammation, comme β-TrCP, qui relaie l’action des cytokines (TNF-α, IL-1β) via la dégradation d’IκBα et l’activation du programme NF-κB.

2. Dans le tissu musculaire, FBXO32 (Atrogin-1) cible des cofacteurs de transcription et des protéines contractiles, assurant le remodelage du muscle et contrôlant l’atrophie en réponse à la dénutrition, à la décharge ou au stress systémique.

3. Lors du développement, de la différenciation ou dans des tissus spécialisés, des SCF spécifiques, comme FBXW7 et FBXO33, interviennent dans des programmes développementaux où l’homéostasie protéique détermine la mise en place des trajectoires cellulaires :

• la différenciation neuronale, par exemple via la dégradation de Notch ou c-Myc par FBXW7, qui oriente la sortie du cycle et la maturation neuronale,
• la morphogenèse embryonnaire via Wnt et Notch, illustrée par l’élimination de NICD, c-Myc ou Jun par FBXW7, modulant la prolifération et la segmentation tissulaire,
• la maturation de certaines lignées immunitaires, notamment par la régulation de Bim ou NFAT par FBXO33, influençant la survie et la différenciation lymphocytaire.

Rôle dans la régulation du cycle cellulaire