Neurophysiologie : synapse
Rôle du calcium (Ca⁺⁺) dans la neurotransmission
Canaux calciques impliqués

Canaux calciques impliqués

Lorsque le potentiel d'action (PA) arrive dans la terminaison axonale, la phase de dépolarisation de ce potentiel d'action permet l'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants Ca_v/VGCC (Voltage-Gated Calcium Channels), essentiellement de type N ou P/Q.

Vue d'ensemble

1. Pour assurer un couplage efficace entre l'influx de calcium et la libération rapide des vésicules synaptiques (VS), les canaux calciques sont, en grande partie, localisés dans les zones actives (ZA) des terminaisons nerveuses présynaptiques.

Cette localisation est effectuée par plusieurs protéines de la CAZ (Cytomatrix Active Zone) :

• RIM ou Regulating synaptic membrane exocytosis protein (RIM et recrutement des canaux Ca_v/VGCC),
• Bassoon ( Bassoon et localisation des canaux Ca_v/VGCC)

2. Les neurones des mammifères ont une palette de canaux calciques différents et de partenaires d'interaction adaptés à des fonctions neurophysiologiques spécifiques ( classification des canaux Ca⁺⁺ voltage-dépendants (Ca_v) :

• transmission synaptique rapide pour les canaux Ca_v2 (types P/Q, N et R),

Canaux Cav et gènes	Types		Tissus
Cav1.1 (CACNA1S)	L	HVA	Muscles squelettiques
Cav1.2 (CACNA1C)			Cœur (ventricule), muscles lisses, cerveau, glandes sécrétoires
Cav1.3 (CACNA1D)			Cœur (pacemaker), cochlée, pancréas, rein, ovaire
Cav1.4 (CACNA1F)			Rétine
Cav2.1 (CACNA1A)	P/Q		Cerveau (cervelet), synapses centrales
Cav2.2 (CACNA1B)	N		Système nerveux central et périphérique
Cav2.3 (CACNA1E)	R		Cerveau, synapses, (glutamate)
Cav3.1 (CACNA1G)	T	LVA	Cerveau, système nerveux périphérique
Cav3.2 (CACNA1H)			Cerveau, cœur, rein, foie
Cav3.3 (CACNA1I)			Cerveau

• libération tonique et plus lente par les canaux (Ca_v1 ou type L),
• exocytose à bas seuil par les canaux Ca_v3 (type T).

Ca_v2 (N, P/Q et R)

La plupart des synapses du système nerveux central s'appuient sur les canaux calciques Ca_v2.2 (type N) et Ca_v2.1 (type P/Q) pour une transmission synaptique rapide (Roles of N-Type and Q-Type Ca²⁺ Channels in Supporting Hippocampal SynapticTransmission 1994).

1. Les protéines de la CAZ (Cytomatrix Active Zone) permettent un échafaudage complexe pour positionner ces canaux à proximité des vésicules synaptiques (VS), en particulier :

• RIM (Regulating synaptic membrane exocytosis protein),
• RIM-BP (RIM-Binding Protein).

a. Leur site synaptique d'interaction protéique (synprint en anglais) dans le domaine intracellulaire II-III.

b. L'altération de la fonction des canaux calciques favorise l'inactivation dépendante de la tension et la modulation de Gβγ.

2. Les canaux Ca_v2.3 (type R) sont également capables d'interagir avec les protéines de libération des vésicules synaptiques au niveau présynaptique avec des déterminants structuraux différents des canaux et des syntaxines, i.e. les protéines SNARE (Regulation of Voltage-Gated Calcium Channels by Synaptic Proteins 2012).

Ca_v1 (type L)

Dans la majorité des synapses du SNC, les canaux Ca_v1 sont localisés postsynaptiquement plutôt que présynaptiquement, ancrés à ce niveau par des protéines adaptatrices comme Shank (Ultrastructural evidence for pre‐ and postsynaptic localization of Ca_v1.2 L‐type Ca2+ channels in the rat hippocampus 2007).

1. Les canaux Ca_v1.3 (noeud sinusal ou système auditif) et Ca_v1.4 (rétine) sont cependant des acteurs importants du côté présynaptique des rubans synaptiques ou synapse à ruban (ribbon synapse) des cellules ciliées cochléaires et des terminaisons photoréceptrices (L’organisation spatiale des canaux calciques cav1.3 détermine l’efficacité de l’exocytose des synapses à ruban dans les cellules ciliées de l’oreille interne 2019).

3. Les canaux Ca_v1 ne possèdent pas de motif de type synprint, mais une protéine d'échafaudage, la protéine Bassoon qui permet d’ancrer chaque ruban à la membrane plasmique (Role of Bassoon and Piccolo in Assembly and Molecular Organization of the Active Zone 2015 et Bassoon and the Synaptic Ribbon Organize Ca2+ Channels and Vesicles to Add Release Sites and Promote Refilling 2010).

a. Cette organisation moléculaire différente reflète la différence de fonction avec une synapse présynaptique.

Du côté présynaptique, les canaux calciques doivent s'ouvrir transitoirement en réponse à un potentiel d'action entrant pour générer un influx calcique important, mais temporellement précis, pour lequel les canaux de type N avec leur conductance élevée monocanal sont particulièrement bien adaptés (N-type Ca²⁺ channels carry the largest current: implications for nanodomains and transmitter release 2010).

b. En revanche, les photorécepteurs sont dépolarisés dans l'obscurité où ils libèrent du glutamate de façon tonique, ce qui nécessite une activité prolongée des canaux calciques qui se termine par une hyperpolarisation membranaire (AHP : AfterHyperPolarization) induite par la lumière.

Cela nécessite non seulement l'inactivation des canaux calciques (assurée par des éléments auto-inhibiteurs et des interactions avec les protéines liant le calcium), mais aussi une architecture complètement différente des canaux calciques et des protéines d'ancrage synaptiques associées.

Remarque : la liaison des RIM-BP à Bassoon positionnerait sélectivement les Ca_v2.1 de type P/Q.

3. Les canaux calciques Ca_v1 sont également importants dans la sécrétion d'hormones.

• Dans les cellules chromaffines des médullosurrénales, l'entrée de calcium via Ca_v1.2 et Ca_v1.3 conduit à une grande partie de la libération de catécholamines (Ca_v1.3 and Ca_v1.2 channels of adrenal chromaffin cells: Emerging views on cAMP/cGMP-mediated phosphorylation and role in pacemaking 2013).

Ca_v3 (Type T)

1. Les canaux calciques Ca_v3 peuvent contribuer :

• à l'exocytose, en particulier à la libération de catécholamines par les cellules chromaffines (Fast exocytosis mediated by T- and L-type channels in chromaffin cells: distinct voltage-dependence but similar Ca²⁺-dependence 2007),
• la libération de neurotransmetteurs dans la rétine et le bulbe olfactif (T-type channels-secretion coupling: evidence for a fast low-threshold exocytosis 2006),
• la transmission synaptique dans les interneurones de l'hippocampe (Nerve Terminal Nicotinic Acetylcholine Receptors Initiate Quantal GABA Release from Perisomatic Interneurons by Activating Axonal T-Type (Cav3) Ca2+ Channels and Ca2+ Release from Stores 2011),
• la libération synaptique spontanée dans les synapses des neurones nociceptifs de la corne dorsale (Presynaptic Ca_v3.2 Channels Regulate Excitatory Neurotransmission in Nociceptive Dorsal Horn Neurons 2012),
• dans la communication chimique trans-gliale entre les neurones des ganglions de la racine dorsale (Low voltage‐activated calcium channels gate transmitter release at the dorsal root ganglion sandwich synapse 2013).

2. Les canaux calciques Ca_v3 sont particulièrement bien adaptés pour soutenir l'exocytose à bas seuil.

a. Leurs caractéristiques biophysiques, en particulier leurs courbes d'activation et d'inactivation, donnent naissance à un petit courant de fenêtre près des potentiels de membrane neuronale au repos, i.e. -70 mV.

• Au potentiel de repos, une grande partie des canaux de type T sont inactivés et donc indisponibles pour l'ouverture. La position exacte du courant de la fenêtre dépend du sous-type neuronal.

• 

  L'hyperpolarisation transitoire, i.e. plus forte négativité du milieu intracellulaire, récupérera ces canaux de l'inactivation, augmentant ainsi leur recrutement (cf. figure graphique gauche).
• L'entrée du calcium via ces canaux pourra s'effectuer en réponse à de petites variations de tension, i.e. dépolarisation, et la sortie de K⁺, qui s'en suivra activera alors un plus grand nombre de canaux, donnant ainsi lieu à une augmentation spectaculaire de l'amplitude du courant de type T (Specific T-type calcium channel isoforms are associated with distinct burst phenotypes in deep cerebellar nuclear neurons 2006).

b. Ce processus facilite l'activation de canaux sodiques voltage-dépendants pour donner lieu à une bouffée de potentiels d'action (T-type calcium channels mediate rebound firing in intact deep cerebellar neurons 2009).

3. Comme les canaux Ca_v2, tous les membres de la famille des canaux calciques Ca_v3 s'associent aux protéines SNARE, syntaxine 1 et SNAP-25, mais via leur extrémité C-terminale plutôt que dans la région du lieur du domaine III-IV (A Ca_v3.2/Syntaxin-1A Signaling Complex Controls T-type Channel Activity and Low-threshold Exocytosis 2012).

L'association physique de Ca_v3.2 avec la syntaxine est d'une importance critique pour l'exocytose à bas seuil.

Ca⁺⁺ et décharge neuronale