Trafic vésiculaire
Intersectines (ITSN)
Rôles dans le système nerveux et autres fonctions

Réarrangement du cytosquelette d'actine

Les petites GTPases Rho sont les principaux régulateurs du réseau d'actine.

1. Les isoformes ITSN-L agissent comme GEF (Guanine nucleotide exchange factor) pour Cdc42 ( cf. plus haut).

Elles induisent la formation de protubérances de surface riches en actine appelées filopodes pour réguler la polarité cellulaire et le cytosquelette d'actine.

2. Lors du recrutement des vésicules synaptiques, les ITSN interagiraient avec :

a. WASP et N-WASP, les protéines nucléatrices des réseaux d'actine,

b. WIP, protéine F-BAR, qui régule :

• la localisation, inhibe la dégradation et lève l'autoinhibition et l'exposition des domaines VCA,
• l'activation du complexe Arp2/3 qui stimule la nucléation du filament de l'actine et initier la sa polymérisation de l'actine ( mécanisme des WIP).

Ces structures de novo d'actine, localisées à des sites exocytotiques, sont nécessaires pour certains stades tardifs de l'exocytose.

3. Une interaction importante est aussi celle avec FCHSD2 (FCH and double SH3 domains protein 2), qui forme des dimères à domaine F-BAR, qui ancre l'actine sur la membrane avec sa liaison avec PI(3,4)P2 et favorise la polymérisation de l'actine ( intersectine et FCHSD2).

• L'intersectine est recrutée après l'initiation de la formation des puits recouverts de clathrine, en particulier par les epsines.
• FCHSD2 est recrutée par l'intersectine par son interaction entre les domaines SH3.

Rôles dans le système nerveux

Dans le système nerveux, les deux isoformes ITSN1, i.e. ITSN1-L spécifique aux neurones et ITSN1-S limitée à la glie, interviennent dans la transmission synaptique.

Intersectine et vésicules synaptiques

Outre ses rôles dans l'endocytose et l'exocytose des vésicules synaptiques, l'intersectine intervient dans d'autres phases du cycle synaptique.

1. Par son interaction avec la dynamine, elles sont impliquées dans la transmission synaptique rapide à partir du pool de recyclage.

3. ITSN interagit aussi avec l'endophiline A, qui, outre son implication dans l'endocytose, participe au recyclage de vésicules synaptiques (SV).

a. ITSN régule la fonction et aide au recrutement de l'endophiline A sur les sites de recyclage clathrine-dépendant des SV pour éviter le revêtement des vésicules par la clathrine, i.e. l'endophiline a été impliquée dans le déshabillage des vésicules recouvertes de clathrine des synapses (Vesicle uncoating regulated by SH3-SH3 domain-mediated complex formation between endophilin and intersectin at synapses 2014).

Le domaine SH3B d'ITSN1 se lie directement à un site non canonique du domaine SH3 de l'endophiline A1.

b. Les souris KO ITSN1 accumulent des vésicules recouvertes de clathrine dans les synapses.

Intersectine et arbre dendritique

L'ITSN1-L régule le développement de l'arbre dendritique et ITSN1 interagit avec diverses protéines impliquées dans la formation et le développement des neurones (Intersectin Regulates Dendritic Spine Development and Somatodendritic Endocytosis but Not Synaptic Vesicle Recycling in Hippocampal Neurons 2009).

Numb, une protéine adaptatrice dans plusieurs voies de signalisation, interagit à la fois avec les isoformes ITSN1 et ITSN2 et se localise dans les épines dendritiques pour réguler leur développement dans l'hippocampe (Role of Numb in Dendritic Spine Development with a Cdc42 GEF Intersectin and EphB2 2006).

1. Numb forme un complexe avec ITSN1, EphB2, i.e. le récepteur à l'éphrine B2, et les récepteurs NMDA du glutamate sur la membrane postsynaptique (Intersectin scaffold proteins and their role in cell signaling and endocytosis 2016).

• La stimulation par l'éphrine-B favorise le regroupement de Numb avec EphB2 dans les dendrites.
• Numb se lie à l'ITSN1-L, stimule son activité GEF pour Cdc42 et promeut la morphogenèse des épines dendritiques.

2. Ces résultats sont cohérents avec le rôle essentiel de Cdc42 dans la stimulation des filopodes et des excroissances des neurites au cours du développement du cerveau (Cdc42: an important regulator of neuronal morphology 2012).

Intersectine et plasticité synaptique

ITSN1 peut également avoir un rôle dans la plasticité synaptique en raison de son interaction avec STOP (Stable Tubule Only Polypeptide), une protéine stabilisatrice des microtubules (Altered circadian activity and sleep/wake rhythms in the stable tubule only polypeptide (STOP) null mouse model of schizophrenia 2020).

• Les domaines SH3 de l'ITSN1 se lient aux motifs riches en proline (PRD) de STOP, et ITSN1 et STOP se co-localisent dans des dendrites de neurones de l'hippocampe des rats.
• Le KO de STOP chez la souris entraîne une réduction de la densité des vésicules synaptiques et des défauts de la plasticité à court terme et à long terme.

Intersectine et maladies neurologiques

En conséquence, ITSN1 est associée :

1. à plusieurs maladies neurodégénératives comme :

• la maladie de Huntington, où des taux élevés d'ITSN1-S entraînent une augmentation de l'agrégation de la protéine mutante de l'huntingtine (htt) conduisant à une augmentation du dysfonctionnement neuronal,
• le syndrome de Down (trisomie 21),
• la maladie d'Alzheimer dans laquelle son gène est l'un des gènes les plus fortement exprimés.

Une caractéristique commune à ses deux dernières maladies est l'agrandissement du compartiment endosomal précoce.

2. à des maladies psychiatriques (Intersectin deficiency impairs cortico-striatal neurotransmission and causes obsessive–compulsive behaviors in mice 2023)

Autres rôles des intersectines

1. Les ITSN participent à des voies de signalisation cellulaire faisant intervenir :

• les petites GTPases Ras,
• la voie Alk5/kinase du récepteur du TGF-β (ALK5 signaling pathway mediates neurogenesis and functional recovery after cerebral ischemia/reperfusion in rats via Gadd45b 2019),
• les tyrosine kinases des récepteurs (RTK), essentielles pour la croissance, la différenciation et le développement normaux des cellules, i.e. leur dérégulation contribue à de nombreuses maladies, y compris le cancer,
• les kinases dont MAPK, ERK ou PI3K,
• les phosphatases dont la synaptojanine.

2. Les ITSN sont impliquées :

• dans le développement des tumeurs, via les invadopodes, en particulier le neuroblastome et le glioblastome,
• dans les dysfonctionnements pulmonaires,
• dans les maladies du virus de l’herpès associé au sarcome (KSHV).