Coenzymes
Coenzymes d'oxydoréduction
NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) : rôles

NADH dans la chaîne respiratoire

1. La chaîne respiratoire est une chaîne de transport d'électrons qui comprend une série de complexes protéiques et d'autres molécules qui transfèrent des électrons des donneurs d'électrons aux accepteurs d'électrons via des réactions d'oxydoréduction (redox) et couplent ce transfert d'électrons avec le transfert de protons (H⁺) à travers une membrane.

2. NAD, ou plutôt NADH, intervient au début de la chaîne respiratoire pour interagir avec le complexe I qui se trouve dans la matrice mitochondriale.

• NADH apporte 2 électrons à haute énergie au complexe I qui les transporte de la matrice mitochondriale dans l'espace intermembranaire (IMS), via plusieurs centres redox ( mécanisme du complexe I).
• Le dernier centre redox donne deux électrons à une molécule d'ubiquinone (Q) ou coenzyme Q10 (CoQ10) pour la réduire en QH₂ (ubiquinol).

Rôles du NAD dans les réactions non redox

NAD joue aussi un rôle dans des processus cellulaires qui ne sont pas directement liés aux réactions redox, comme dans le métabolisme, la régulation de la cellule, et la réponse au stress.

Régulation et réparation de l'ADN

1. NAD⁺ est essentiel pour l'activité de certaines enzymes de régulation, comme les sirtuines, qui l'utilisent pour moduler la transcription des gènes, la réparation de l'ADN, la maintenance des télomères et d'autres processus liés à la régulation de l'expression génique.

2. Les sirtuines sont des déacétylases, i.e. enzymes qui enlèvent un groupe acétyle ($\ce{-C(=O)-CH3}$) d'une protéine, en utilisant NAD⁺ pour catalyser cette réaction, mais aussi des ADP-ribosyltransférases.

• Ces enzymes n'ont pas un rôle de transfert d'électrons comme dans les réactions redox classiques, mais plutôt une fonction de modification post-traductionnelle des protéines.
• La déacétylation des histones et d'autres protéines régule l'expression génique, favorise la réparation de l'ADN, et joue un rôle crucial dans le vieillissement, la réponse au stress, et le métabolisme énergétique.

ADP-ribosylation

1. L'ADP-ribosylation est un mécanisme non redox dans lequel des molécules de NAD⁺ sont transférées à des protéines sous forme de groupes ADP-ribose (adénosine diphosphate ribose).

$\ce{NAD+ + (ADP-D-ribosyl)_n–accepteur}$ $\longrightarrow$ $\ce{NAD+ + (ADP-D-ribosyl)_{n + 1}–accepteur + H+}$

a. Ce processus est catalysé par des ADP-ribosyltransférases qui peuvent aussi bien transférer un ADP-ribose, i.e. mono(ADP-ribosylation), que de nombreuses unités ADP-ribosyle en longues chaînes ramifiées, i.e. poly(ADP-ribosylation).

Cette modification post-traductionnelle influence la fonction des protéines, leur capacité à se lier à l'ADN, ou leur rôle dans la réparation de l'ADN.

b. La poly(ADP-ribosylation), appelée aussi PARsylation ou PARylation pour PAR (PolyADP-ribose) par des poly(ADP-ribose) polymérases (PARP), i.e. EC 2.4.2.30, joue un rôle clé dans (Poly(ADP-ribose): An organizer of cellular architecture 2014) :

• la réponse au stress cellulaire,
• l'apoptose,
• la réparation de l'ADN après une lésion

Signalisation calcique

L'adénosine diphosphate ribose cyclique (ADP-ribose cyclique ou ADPRc) est un nucléotide cyclique.

1. NAD⁺ est converti en ADP-ribose cyclique, réaction catalysée par l'ADP-ribosyl cyclase/ADP-ribose cyclique hydrolase (EC 3.2.2.6) qui a deux actions :

• une action ADP-ribosyl cyclase,
• une action hydrolase.

a. NAD⁺ est clivée :

$\ce{NAD+ + H2O}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{ADPR + nicotinamide}$

b. Puis on assiste à la cyclisation en ADPRc :

$\ce{ADPR}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{cADPr + H2O}$

• La cyclisation est réalisée par estérification sur le ribose terminal qui ferme le cycle par une liaison glycosidique sur l'azote N1 de l'adénine.

Remarque : cette enzyme est aussi appelée CD38 ou Cluster of Differentiation 38 (The Multi-faceted Ecto-enzyme CD38: Roles in Immunomodulation, Cancer, Aging, and Metabolic Diseases 2019).

2. L'ADP-ribose cyclique, par sa structure rigide et stable, fait partie des seconds messagers et joue un rôle dans la signalisation calcique, et, par conséquent, influence de nombreux processus physiologiques :

• signalisation neuronale ou immunitaire,
• contraction musculaire,
• régulation de la croissance cellulaire.

Dans les conditions physiologiques, l'ADPRc est rapidement hydrolysé en ADP-ribose par la réaction réversible.

3. L'ADPRc stimule le mécanisme de relargage du Ca⁺⁺ par le réticulum endoplasmique, lors de diminution de sa concentration cytoplasmique.

• L'ADPRc se lie à la protéine de liaison FK506 12.6 (FKBP 12.6) qui stabilise les récepteurs de la ryanodine (RyR) dans leur état fermé.
• Il provoque sa dissociation, conduisant à l’ouverture des canaux de calcium du réticulum endoplasmique qui libère les ions Ca⁺⁺ (Role of ryanodine receptor 2 and FK506-binding protein 12.6 dissociation in pulmonary hypertension 2023).

Autres rôles de NAD

1. NAD et ses dérivés servent de messagers dans diverses voies de signalisation cellulaires.

• Le nicotinamide mononucléotide (NMN) et le nicotinamide riboside ou N-ribosylnicotinamide (NR), des précurseurs du NAD⁺, sont utilisés dans des voies de signalisation qui influencent des processus tels que l'inflammation, la régulation du métabolisme et la réponse au stress (Nicotinamide Mononucleotide: Exploration of Diverse Therapeutic Applications of a Potential Molecule 2019 et Nicotinamide Riboside—The Current State of Research and Therapeutic Uses 2020).

• Les sirtuines et d'autres enzymes régulées par NAD⁺ jouent un rôle dans la signalisation cellulaire en modifiant les protéines cibles comme les facteurs de transcription, comme p53, FoxO, qui contrôlent des processus biologiques cruciaux comme l'apoptose, la survie cellulaire, et le métabolisme.

2. NAD⁺ est impliqué dans la régulation non redox du métabolisme énergétique, notamment en influençant la fonction mitochondriale et en modifiant l'expression des gènes liés à l'homéostasie énergétique.

• Le NAD⁺ régule des processus comme la mitophagie via son action sur des protéines comme les sirtuines, et en influençant la production d'ATP.
• Il joue un rôle dans la réponse cellulaire au jeûne, au stress oxydatif et à l'inflation calorique, en régulant la transcription de gènes impliqués dans la régulation du métabolisme, comme les gènes des mitochondries et des facteurs de transcription métaboliques.

3. NAD⁺ joue aussi un rôle important dans la régulation de l'inflammation et la réponse du système immunitaire.

Il influence l'activation des macrophages et la production de cytokines en régulant les activités des sirtuines et des autres enzymes de signalisation qui interagissent avec les gènes impliqués dans l'inflammation et les réponses immunitaires.

4. NAD⁺ a un rôle dans la neuroprotection.

• Il influence des processus comme la réparation des tissus neuronaux, la réduction du stress oxydatif et la régulation de la neuroplasticité.
• Les déficits en NAD⁺ sont associés à des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et de Parkinson.

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