Neurophysiologie : synapse
CAZ (Cytomatrix Active Zone),
RIM (Regulating synaptic membrane exocytosis protein)
Étapes plus tardives de la fusion

Sommaire

RIM (Regulating synaptic membrane exocytosis protein), avec Munc13-1 et Rab3, régule l'assemblage des SNARE et les étapes tardives de la fusion des vésicules synaptiques (VS).

Étapes tardives de la fusion des VS

Interactions RIM/Munc13-1

RIM, Rab3 et Munc13-1 régulent les étapes tardives de la fusion des vésicules synaptiques (VS).

Munc13-1 (Mammalian uncoordinated-13) est étudiée dans un chapitre spécial.

Structure de Munc13
(Figure : vetopsy.fr d'après Xu et coll)

Munc13-1 interagit avec une variété de molécules à travers ses multiples domaines, tels que la syntaxine-1, Munc18 et RIM.

Ces molécules sont liées à la libération des VS, ce qui indique que Munc13-1 joue un rôle régulateur dans la libération (Vesicle capture by discrete self-assembled clusters of membrane-bound Munc13 2020).

Le domaine C2A de Munc13-1 se lie au domaine PDZ de RIM.

1. Le rôle principal de Munc13-1 dans le processus de libération des neurotransmetteurs est de promouvoir l'assemblage des complexes SNARE ( Munc13-1 et assemblage du complexe SNARE).

Machinerie de libération présynaptique
(Figure : vetopsy.fr d'après Südhof)

Le domaine C2A de Munc13-1 se lie au domaine PDZ de RIM.
Le domaine central MUN de Munc13-1 peut se lier avec la syntaxine-1 (Stx1) pour libérer le domaine Habc de Stx1 du complexe Munc18/syntaxine et pour former le complexe ternaire syntaxine-1/SNAP-25/VAMP2 qui favorise la fusion des VS ( interactions Munc18-1/Stx).
Le domaine MUN interagit avec VAMP2 (ou synaptobrévine-2) pour promouvoir l'assemblage et la fusion membranaire.

2. RIM et Munc13-1 contribuent à la localisation et à la libération des VS indépendamment.

a. D'une part, RIM peut réguler indépendamment l'emplacement des VS à proximité de la membrane de la ZA ( recrutement des VS).

b. D'autre part, RIM et Munc13-1 sont impliquées à la fois dans l'amarrage (docking), l'amorçage (priming) et la fusion des vésicules.

RIM peut activer Munc13-1, ce qui prouve que RIM agit en amont de Munc13-1 dans l'amarrage des VS.
RIM améliore la fonction d'initiation de Munc13-1 d'environ quatre fois plus (Disentangling the Roles of RIM and Munc13 in Synaptic Vesicle Localization and Neurotransmission, 2020).
Le domaine C2A de Munc13-1 a un effet positif, interagissant avec le domaine en doigt de zinc de RIM.

3. Ces étapes seraient inhibées par l'homodimérisation du domaine C2A de Munc13-1 qui est perturbée par RIM (Heterodimerization of Munc13 C2A domain with RIM regulates synaptic vesicle docking and priming 2017).

Ce n'est que lorsque Munc13-1 est hétérodimérisé à RIM via le domaine C2A que les vésicules peuvent effectivement compléter l'amarrage (docking) et l'amorçage (priming) (Mechanism of neurotransmitter release coming into focus 2018 et Heterodimerization of UNC-13/RIM regulates synaptic vesicle release probability but not priming in C. elegans 2019).
RIM contient des sites de liaison adjacents, mais séparés, pour Munc13-1 et Rab3, permettant la formation d'un complexe Rab3/RIM/Munc13-1 en trois parties ( complexe RIM/Rab/Munc13).

Complexe de fusion membranaire
(Figure : vetopsy.fr d'après Rizo)

Interactions avec les protéines de la CAZ

À part ses interactions avec les Rab, les RIM-BP (RIM-Binding Protein) et Munc13, RIM interagit avec d'autres protéines de la CAZ (Cytomatrix Active Zone).

Modèle d'une terminaison présynaptique
(Figure : vetopsy.fr d'après Marcó de la Cruz et coll)

ELKS/CAST,
la liprine-α.

Toutes ces protéines sont étudiées dans des chapitres spéciaux.

1. ELKS/CAST, par leurs motifs C-terminaux, i.e. …GIWA, de ELKS1αb/2αb, se lient aux domaines PDZ de RIM.

Ces deux ELKS se lient à la liprine-α présynaptique via leurs régions CCA-CCC.
Les domaines CCB et CCC se lient aux échafaudages Bassoon et Piccolo ( fonctions de Bassoon et Piccolo).

2. La liprine-α, par sa région CC2, se lie aux protéines qui participent à l'organisation de l'ultrastructure et au libération de neurotransmetteurs dans la zone active (ZA) i.e. :

le domaine C2B de RIM pour former un complexe,
les régions CCA-CCC des ELKS.

Résumé des interactions des RIM

Les interactions des Rim sont résumées dans la figure ci-dessous.

Protéines de la zone active (ZA)
(Figure : vetopsy.fr d'après Mochida et Wang)

Rim et plasticité synaptique

La plasticité synaptique fait référence à la capacité de modifier la force des connections synaptiques et possède un rôle majeur dans l'apprentissage et la mémoire.

1. RIM1 est essentiel pour la plasticité synaptique à court et à long terme dans plusieurs types de synapses (Role of RIM1α in short- and long-term synaptic plasticity at cerebellar parallel fibres 2013).

Dans les synapses excitatrices collatérales de Schaffer de la région CA1 et dans les synapses GABAergiques, RIM1α est nécessaire pour maintenir une libération normale des neurotransmetteurs et une plasticité synaptique à court terme.
En revanche, la plasticité présynaptique à long terme dépendante de la PKA dans les synapses des fibres moussues est abolie chez les souris RIM1α et Rab3a KO, mais la plasticité synaptique à court terme semble inchangée.

2. Cependant, le mécanisme moléculaire par lequel RIM affecte la plasticité synaptique est encore obscur.

Le sous-type 7 du récepteur métabotrope du glutamate (MGLUR7) et RIM1A pourraientt interagir pour contrôler le LTP au niveau des synapses de l'interneurone des fibres moussues hippocampiques.

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