Lipides
Trafic non vésiculaire
LTP ou protéines de transfert des lipides
Famille STARD

1. Les LTP intracellulaires se localisent sur les sites de contact membranaire (MCS) au sein desquelles les LTP peuvent transférer les lipides d'un compartiment donneur à un compartiment accepteur (Lipid transfer proteins: the lipid commute by shuttles, bridges and tubes 2019).

2. Les LTP peuvent remplir au moins l'une des trois fonctions principales dans les cellules en agissant comme ( fonctions des LTP) :

• transporteurs pour transférer des lipides entre les membranes,
• chaperons pour présenter des lipides à une protéine acceptrice, i.e. enzymes, autres LTP, transporteurs transmembranaires ou facteurs de transcription,
• capteurs (détecteurs) pour modifier une interaction avec d'autres protéines en réponse à la liaison ou à la libération d'un lipide.

Domaine StART

Le domaine START (StAR-related lipid-transfer), appelé ainsi car il a été découvert dans StAR ou STARD1, est un domaine de 210 résidus qui adopte un repliement dit α/β helix-grip formant une poche hydrophobique pour le lipide (Structural basis for specific lipid recognition by CERT responsible for nonvesicular trafficking of ceramide 2008).

Le domaine START est composé :

• d'un feuillet β à 8 brins (β1-β8),
• d'un faisceau à quatre hélices (α1-α4).

1. Un feuillet β antiparallèle central est ceinturé par les hélices α amino- et carboxy-terminales (α1 et α4), cette dernière étant étroitement refermée sur les 9 brins du feuillet β courbe.

2. La boucle Ω1 est insérée entre les brins β5 et β6, une autre boucle, Ω2, entre et les brins β7 et β8.

3. La cavité possède une entrée à l’interface du feuillet β et de l’hélice α4, et la partie hydrophobe du lipide est en contact avec la partie hydrophobe de la cavité du domaine. Au fond de la cavité, la partie hydrophile du lipide établit des contacts avec des résidus polaires ou chargés de la protéine.

4. L’entrée d’une molécule de ligand dans le domaine START ne peut se faire que si des réarrangements structuraux majeurs ont lieu ( mécanisme plus bas).

Classification des STARD

Les protéines mammaliennes à domaine START de 15 membres sont groupées en 6 sous-famillles (STeroidogenic Acute Regulatory Transfer-related lipid-tranfer), appelés STARD ou START Domain containing (The mammalian START domain protein family in lipid transport in health and disease 2012).

a. La sous-famille STARD1/D3 est impliquée dans le transport du cholestérol.

• STARD1 ou StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein) est la protéine qui régule le transfert du cholestérol dans les mitochondries, i.e. étape limitant la synthèse des hormones stéroïdiennes.

• 

  STARD3 (MNL64) et STARDTNL (MENTHO) transfère les lipides du réticulum endoplasmique (RE) sur les endosomes tardifs, mais aussi le cholestérol des membranes endosomales vers la membrane plasmique et/ou les mitochondries (MLN64 induces mitochondrial dysfunction associated with increased mitochondrial cholesterol content 2017).

b. La sous-famille D4, i.e. D4/D5/D6 est impliquée dans le transport des oxystérols, mais aussi du cholestérol

• STARD4 est exprimée dans la plupart des tissus ( mécanisme plus bas).
• STARD5 est prédominant dans les reins et les cellules de Kupffer du foie.
• STARD6 se lie spécifiquement à la testostérone (STARD6 on steroids: solution structure, multiple timescale backbone dynamics and ligand binding mechanism 2016).

c. La sous-famile STARD2 transporte les phospholipides (PL) et les sphingolipides.

• STARD2 (PCTP) est la protéine de transfert de la phosphatidylcholine (PC), comme STARD7 (Structure and Function of Phosphatidylcholine Transfer Protein (PC-TP)/StarD2 2007).
• STARD10 est la protéine de transfert de PC, mais aussi de la phosphatidyléthanolamine (PE).

• 

  STARD11 ou CERT (Ceramide transferase 1) dicte le rapport du céramide/sphingomyéline 5SM) dans la cellule en transférant les céramides du RE au l'appareil de Golgi au niveau des MCS RE/Golgi, où le céramide sert de substrat à la synthèse de la sphingomyéline.

d. La sous-famille SAM-RhoGAP-START serait impliquée dans la signalisation des petites GTPases Rho et comprend STARD8, STARD12 (ou DCL-1, Deleted in Liver Cancer 1) et STARD13 (ou DLC-2).

e. La sous-famille à activité thioestérase (acyl-CoA thioestérases) comprend STARD14 (ou ACOT11, Acyl-Coenzyme A Thioestérase 1) et STARD15 ou (ou ACOT12)

f. STARD9, jusqu'alors de fonction inconnue, serait une kinésine lysosomale qui comporterait en plus du domaine START C-terminal un domaine kinésine N-terminal (KIF16) qui interviendrait dans la tubulation et le transport des endosomes tardifs et des lysosomes (StARD9 is a novel lysosomal kinesin required for membrane tubulation, cholesterol transport and Purkinje cell survival 2023).

Mécanisme des STARD

1. STARD4 interagit avec les membranes anioniques à travers un patch basique exposé en surface, i.e. K49, K52 et K219.

• Leur mutation diminue le transfert du stérol.
• Ces résidus orienterait la protéine dans une position optimale pour le transfert du stérol.

2. La mutation (L124D) dans la boucle Oméga-1 (Ω1), qui recouvre la poche de liaison des stérols, atténue l'activité de transfert des stérols de 100 fois, en réduisant la flexibilité conformationnelle de la protéine, entraînant une diminution du niveau d'interaction membranaire et de transfert de stérol.

3. L'hélice α C-terminale, et non la boucle Ω1, subit une rotation et s'insère dans la bicouche membranaire, ce qui faciliteraient l'exposition de la poche de liaison au stérol par l'ouverture de Ω1p our le transfert du cholestérol vers ou depuis la bicouche lipidique.

Le mécanisme implique donc les mouvements des deux hélices α C-terminale et boucle Ω1.

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