Autophagie
Microautophagie endosomale et lysosomale

Microphagie endosomale

Vue d'ensemble

1. Les protéines membranaires de la membrane limitante des endosomes précoces (EE) et des endosomes tardifs (LE) dans les cellules de mammifères peuvent être incorporées dans les vésicules intraluminales (ILV), entraînant la génération des corps multivésiculaires (MVE/MVB).

Grâce à la fusion des MVB avec des lysosomes, les protéines membranaires des ILV atteignent la lumière lysosomale pour la dégradation.

2. La dégradation des protéines cytosoliques peut être sélective ou non (Assessment of mammalian endosomal microautophagy 2021 et Starvation induces rapid degradation of selective autophagy receptors by endosomal microautophagy 2018).

• L’eMI sélectif implique la reconnaissance d’un motif de type KFERQ par HSC70, similaire à l'autophagie médiée par des protéines chaperonnes (CMA), suivie d’une internalisation dans les LE/MVB de manière dépendante de l’ESCRT.
• L’eMI non sélectif, induit par la privation d’acides aminés, cible plusieurs récepteurs de l'autophagie sélective (SAR) et contribue à la régulation de la macroautophagie sélective.

La régulation et les implications fonctionnelles de l’eMI ne sont pas encore entièrement comprises chez les mammifères, mais il semble réagir au stress et à la disponibilité des nutriments (Function and Regulation of the Endosomal Fusion and Fission Machineries 2014).

3. Chez les mammifères, la coexistence de l'autophagie médiée par des protéines chaperonnes (CMA) et de la microautophagie endosomale (eMi), qui reposent toutes deux sur la reconnaissance d'un motif de type KFERQ par le chaperon HSC70, soulève de nombreuses questions concernant les rôles respectifs de ces deux voies et leur interaction (Chaperone-mediated autophagy and endosomal microautophagy: Jointed by a chaperone 2017).

Exemples

1. La pénurie d'acides aminés induit rapidement la dégradation lysosomale de 2% à 3% du protéome (Starvation induces rapid degradation of selective autophagy receptors by endosomal microautophagy 2018).

a. Lors de dénutrition, les substrats les plus efficacement dégradés par la macroautophagie sont les récepteurs autophagiques p62/SQSTM1, NBR1, TAX1BP1, NDP52 et NCOA4, ainsi que LC3B et GABARAPL2.

b. Cependant, rapidement, une heure après l’induction de la dénutrition, ces récepteurs d’autophagie sont rapidement dégradés par un processus qui délivre sélectivement des récepteurs d’autophagie aux vésicules à l’intérieur des endosomes tardifs/corps multivésiculaires.

Ce processus nécessite ESCRT-III et Vps4, mais pas d'autres sous-complexes ESCRT.

c. Ainsi, la privation en acides aminés provoque l’endocytose de récepteurs membranaires spécifiques, l’induction de la macroautophagie et la dégradation rapide des récepteurs de l’autophagie par la microautophagie endosomale.

2. TOLLIP, un autre récepteur macrophagique, dans des conditions basales, est constamment englouti par les endosomes et dégradé (Systematically defining selective autophagy receptor-specific cargo using autophagosome content profiling 2021).

3. Au cours de la carence en fer, les particules de ferritine sont dégradées par les lysosomes pour la libération des ions Fe⁺⁺ et ce par deux voies distinctes qui nécessitent NCOA4 ou Nuclear receptor coactivator 4 (The Role of NCOA4-Mediated Ferritinophagy in Ferroptosis 2021) :

• la macroautophagie (Autophagy-independent lysosomal targeting regulated by ULK1/2-FIP200 and ATG9 2017),
• la microautophagie endosomale (NCOA4 drives ferritin phase separation to facilitate macroferritinophagy and microferritinophagy 2022).

4. Les endosomes tardifs (LE) peuvent aussi incorporer directement des protéines cytosoliques (Microautophagy of Cytosolic Proteins by Late Endosomes 2011).

a. Cette microautophagie exige le complexe ESCRT pour la formation de vésicules dans laquelle le cargo est intériorisé.

La sélection de marchandises est médiée par HSC70 qui se lie préférentiellement au motif KFERQ des protéines cytosoliques, comme lors de l'autophagie médiée par des protéines chaperonnes (CMA).

b. Cette microautophagie endosomale a été étudiée chez Drosophila melanogaster et les lignées cellulaires dendritiques (Diving into the Evolutionary History of HSC70-Linked Selective Autophagy Pathways: Endosomal Microautophagy and Chaperone-Mediated Autophagy 2022).

• Chez D. melanogaster, qui manque d'autophagie à médiation par chaperon (CMA), la protéine HSC70 est recrutée via des interactions électrostatiques avec la phosphatidylsérine (PS), déformant la membrane endosomale, une nécessité pour l'autophagie.
• NBR1, en conjonction avec ESCRT-0, favorise le ciblage des cargos et l'ubiquitination des protéines cytoplasmiques sur la surface endosomale pour la livraison dans la vacuole (Chaperone-mediated autophagy and endosomal microautophagy: Jointed by a chaperone 2018).

Microautophagie lysosomale

La taille des lysosomes est généralement d'environ 500 nm de diamètre, ce qui est quatre à cinq fois plus petit que le diamètre des vacuoles dans la levure, ce qui rend difficile l'inspection de la membrane lysosomale invaginée.

• La microautophagie lysosomale peut dégrader certains organites et protéines transmembranaires dans la membrane lysosomale.
• La microautophagie lysosomale peut être classée en fonction des substrats dégradés et est nommée, le cas échéant, comme la micro-x-phagie lysosomale, dans laquelle x indique les substrats dégradateurs.

Micro-RE-phagie

1. La taille du réticulum endoplasmique (RE) et le nombre des chaperons moléculaires augmentent lors de stress physiologique et pathologique pendant la réponse UPR ((Unfolded Protein Response).

a. Pendant la résolution du stress, le processus de remodelage comprend l'engloutissement direct de l’excès de RE généré par les endolysosomes (EL) RAB7/LAMP1-positifs (ESCRT-III-driven piecemeal micro-ER-phagy remodels the ER during recovery from ER stress 2019).

b. Ce processus nécessite :

• la machinerie de lipidation LC3 lors de l’activation de l’activité de liaison LC3 du translocon SEC62 (Translocon component Sec62 acts in endoplasmic reticulum turnover during stress recovery 2016),
• CHMP4B du complexe ESCRT-III et VPS4A.

L'ancrage périnucléaire du RE stressé et des lysosomes par des filaments intermédiaires de vimentine est essentiel pour l'exécution de ce processus (RNF26 binds perinuclear vimentin filaments to integrate ER and endolysosomal responses to proteotoxic stress 2023).

2. L'enveloppe nucléaire, un domaine spécialisé du RE, est également la cible de la microautophagie lysosomale lors de la résolution du stress du RE (TMX4-driven LINC complex disassembly and asymmetric autophagy of the nuclear envelope upon acute ER stress 2023).

• Ce processus nécessite SEC62 et ATG5.
• Toutefois, l'implication d'AG5 dans la formation des membranes isolées reste inconnue.

3. Le collagène I est le principal composant de la matrice osseuse et d'autres tissus conjonctifs.

Les procollagènes mal repliés peuvent être directement encapsulés par les lysosomes ( Noncanonical autophagy at ER exit sites regulates procollagen turnover 2018).

• Le collagène ciblé par les lysosomes est ponctué de structures membranaires positives à COPII, ATG9, ATG14, LC3, p62/SQSTM1 et l'ubiquitine.
• On ne sait pas si le complexe ESCRT est impliqué dans ce processus.

Autres micro-x-phagies

D'autres organites peuvent subir cette microautophagie lysosomale.

1. La membrane lysosomale et plusieurs protéines membranaires lysosomales, telles que TRPML1, peuvent être internalisées et dégradées dans la lumière lysosomale en cas de privation de glucose ou par un traitement qui induit un stress osmotique sur les lysosomes (Selective lysosome membrane turnover is induced by nutrient starvation 2020).

• 

  L’ionophore monensine gonfle les lysosomes et, lors de la récupération, la taille des lysosomes est remodelée à la taille d’origine.
• Ce processus dépend de la machine de base de la lipidation ATG, ATG3/ATG5/ATG7, mais pas ATG13, et on ne sait pas si le complexe ESCRT est impliqué dans ce processus.

Ce processus de remodelage est inhibé par la perte d’ATG5, mais pas d’ATG13, ce qui suggère un rôle de la microautophagie membranaire lysosomale dans le contrôle de la taille des lysosomes.

2. Comme pour la dégradation des LD par les vacuoles chez la levure, les LD chez les mammifères peuvent également être dégradées par les lysosomes (Direct lysosome-based autophagy of lipid droplets in hepatocytes 2020).

3. Dans la voie cGAS-STING, i.e. réponse immunitaire innée lors de la détection cytosolique d'un ADN à double brin, STING est dégradé par la microautophagie lysosomale ( STING et microautophagie lysosomale).

Remarque : les endosomes précoces peuvent également être engloutis et digérés par les lysosomes dans l'endoderme viscéral des embryons de souris (Delivery of endosomes to lysosomes via microautophagy in the visceral endoderm of mouse embryos 2012).

Ce processus est susceptible d'établir la structuration spatio-temporelle de la signalisation Wnt par la clairance lysosomale de Dickkopf1, l'antagoniste de Wnt.

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