Lipides
Lipides complexes : phospholipides
Sphingomyélines (SM) ou sphingophospholipides

Sphingolipides (à squelette de base sphingoïde)
Simples	Complexes
	+ Phosphocholine ou phosphoéthanolamine	+ Ose(s)
Céramides	Sphingophospholipides ou sphingomyélines (forment les phospholipides avec les glycérophospholipides)	Glyco -sphingolipides ou sphingoglycolipides
		Cérébrosides Gangliosides Globosides

Vue d'ensemble des sphingomyélines (SM) ou sphingophospholipides

1. La sphingomyéline représente :

• 85% des sphingolipides,
• 10% des lipides cérébraux, en particulier dans la gaine de myéline des cellules nerveuses, mais 70% dans le cristallin,
• 10-20 % des lipides trouvés dans les membranes cellulaires animales, plasmiques, membranes endo-lysosomales et de l'appareil de Golgi, mais rare dans le réticulum endoplasmique (RE) et les mitochondries.

C'est le principal phospholipide associé à la chromatine dans le noyau.

2. La sphingomyéline est une brique de construction des membranes pour former un feuillet externe stable et chimiquement résistant, par exemple en limitant l'entrée d'oxygène et donc l'oxydation des chaînes acyles ($\ce{R-C(=O)-}$) insaturées adjacentes

a. La sphingomyéline est est zwitterionique comme son analgue glycérophospholipidique, i.e. la phosphatidylcholine (PC).

b. Toutefois, c'est à peu pès la seule similitude.

• On pensait qu'elle n'était, au départ, qu'un substitut à la phosphatidylcholine (PC).
• Contrairement au motif sphingoïde, les deux groupes carbonyle d'ester ne peuvent agir que comme accepteurs d'hydrogène.

3. La sphingomyéline participent à la formation des des radeaux lipidiques, avec les protéines et le cholestérol, comme les galactosylcéramides.

Structure des sphingomyélines (SM)

1. Les sphingomyélines, i.e. céramide 1-phosphocholine, sont composées :

• d'une molécule de phosphocholine, d'où leur nom de céramine phosphocholine, reliée par une liaison ester $\ce{-C(=O)-O-}$ au groupe 1-hydroxyle ($\ce{-OH}$)
• d'un céramide, i.e. combinaison d'un acide gras avec la sphingosine via une liaison amide ($\ce{-C(=O)NR′R″}$).

2. Les acides gras les plus courants, avec des variations, sont :

• l'acide palmitique (16:0) dans les cellules périphériques,
• l'acide stéarique (18:0) dans le système nerveux.

Synthèse des sphingomyélines (SM)

Synthèse classique

1. La synthèse de la sphingomyéline consiste au transfert de la phosphocholine de la phosphatidylcholine sur un céramide avec libération d'un diglycérides (DAG).

La réaction est catalysée par la sphingomyéline synthase ou SMS (ou céramide:phosphatidylcholine cholinephosphotransférase, i.e. EC 2.7.8.2, sur la feuillet luminal de l'appareil de Golgi et la membrane plasmique.

$\ce{Phosphatidylcholine + céramide$ $\leftrightharpoons$ $\ce{Sphingomyéline + s-n1,2-diacylglycérol}$

2. La sphingomyéline synthase comprend deux isoformes SM1 et SM2.

a. Dans l'appareil de Golgi, on trouve les deux isoformes.

• Le céramide, synthétisé au niveau du réticulum endoplasmique (RE), y est acheminé par CERT (CERamide Transfer protein), une protéine de transport non vésiculaire.
• La sphingomyéline peut être transporté vers la membrane plasmique par la voie sécrétoire.

b. Dans la membrane plasmique, seule SM2 est retrouvée sur la feuillet externe où elle joue un rôle majeur dans la formation des radeaux lipidiques.

Le céramide est le plus souvent fourni par les sphingomyélinases.

Remarque : la phosphoéthanolamine peut remplacer la phosphocholine, mais seulement à l'état de trace dans les cellules de mammifères, i.e. 300 à 1500 fois inférieures.

Par contre, c'est un composant essentiel des lipides des insectes, de certains invertébrés d'eau douce et de certaines espèces de bactéries.

Synthèse alternative

Dans le réticulum endoplasmique, le céramide est d'abord converti en céramide phosphoéthanolamine via le transfert du groupe de tête de la phosphatidyléthanolamine (PE), suivi d'une méthylation par étapes du fragment éthanolamine (voie de la méthylation de la phosphatidyléthanolamine).

Catabolisme des sphingomyélines (SM)

Vue d'ensemble

La sphingomyéline est une source majeure de céramide dans la plupart des organites cellulaires, y compris le noyau et même les mitochondries, est effectuée par les sphingomyéline phosphodiestérases ou sphingomyélinases (SMases), à fonction similaire à la phospholipase C.

$\ce{Sphingomyéline$ $\leftrightharpoons$ $\ce{Céramide +phosphocholine}$

Sphingomyélinases (SMases)

Les sphingomyélinases (Smases) regroupent de nombreuses enzymes agissant à différents pH et dépendantes d'ions métalliques variés suivant la région de la cellule où elles interviennent.

1. La SMase neutre 2 (n-SMAse ou SMPD3), EC 3.1.4.12, se localise sur le feuillet cytosolique de la membrane :

• des compartiments endosomaux, en particulier les endosomes multivésiculaires (MVB) et les endosomes de recyclage,
• de l'appareil de Golgi et du réticulum endoplasmique (RE),
• plasmique.

Les autres SMases neutres sont :

• la n-Smase1 (SMPD2) qui se localise sur l'appareil de Golgi et le noyau…
• la n-SMase4 dans la moelle osseuse et les testicules…
• la n-SMPD5.

2. La SMase acide (a-SMase ou SMPD1), à activité Zn, est présente :

• dans les lysosomes (L-Smase),
• sur le feuillet externe de la membrane plasmique après la fusion du lysosome à la membrane cellulaire (Acid sphingomyelinase in macrophage biology 2011).

3. La SMase alcaline (Alk-SMase ou NPP7, i.e. Nucléotide pyrophosphatase phosphodiestérase 7) est présente dans l'intestin et dans le foie.

a. Dans l'intestin, elle est sécrétée dans la lumière et la muqueuse intestinale et semble être principalement impliquée dans la première étape de la digestion de la sphingomyéline alimentaire.

Une céramidase produit de la sphingosine et un acide gras libre. La sphingosine est réabsorbée et :

• soit re-acylée pour reformer des céramides,
• soit transformée en sphingosine-1-phosphate et in fine, en acide palmitique, estérifié en triglycéride (TG) dans les chylomicrons (CM).

b. Dans le foie, elle est sécrétée par la bile dans la lumière intestinale où elle peut hydrolyser la sphingomyéline et d'autres phospholipides à l'aide de sels biliaires (Alkaline sphingomyelinase (NPP7) in hepatobiliary diseases: A field that needs to be closely studied 2018).

Cycle des sphingolipides

La sphingomyéline, comme elle représente 85 % des sphingolipides, sert de précurseur à de nombreuses autres molécules par le cycle dit des sphingolipides, i.e. ou de la sphingomyéline ou des céramides suivant le sphingolipide qu'on étudie (Targeting sphingolipid metabolism as an approach for combination therapies in haematological malignancies 2018).

1. La sphingomyéline est une source majeure de céramide par l'action des sphingomyéline phosphodiestérases ou sphingomyélinases ou SMases ( cf. au-dessus).

2. Les céramides donneront à leur tour :

• les bases à longue chaîne, i.e. sphingosine en tête,
• la sphingosine-1-phosphate,

• 

  les nombreux autres sphingolipides biologiquement importants,
• les sn‑1,2-diacylglycérols.

Rôles membranaires
de la sphingomyéline

La sphingomyéline en soi est généralement considérée comme une molécule relativement inerte.

1. Toutefois, elle joue un rôle dans :

• la formation des radeaux lipidiques,
• l'apoptose par la formation des céramides,
• l'inhibition l'activité de la phospholipase A2α, une enzyme clé dans la production d'eicosanoïdes,
• l'internalisation de la transferrine et donc du fer (Fe) dans les cellules,
• l'assemblage et la dynamique de la chromatine en faisant partie intégrante de la matrice nucléaire.

2. En outre, elle se lierait spécifiquement, par une chaîne acyle C18, à p24 qui s'associe aux ancres GPI (glycosylphosphatidylinositol) des protéines pour leur permettre de former des vésicules membranaires.

Remarque : la maladie de Niemann-Pick, types A et B est une maladie génétique héréditaire causée par un déficit en enzyme lysosomale sphingomyélinase acide, qui provoque l'accumulation de sphingomyéline dans la rate, le foie, les poumons, de la moelle osseuse et du cerveau, causant des dommages neurologiques irréversibles.

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