Lipides
Acides gras
Oxylipines : vue d'ensemble

Vue d'ensemble des oxylipines

1. Les acides gras polyinsaturés (AGPI ou PUFA) peuvent comporter des groupes :

• hydroperoxyle ou hydrogène super oxide, $\ce{R-O-OH}$, cas particulier des oxo et/ou endoperoxyle, $\ce{R-O-O-R'}$,
• hydroxyle, $\ce{OH}$,
• cétone, $\ce{-C=O}$,
• époxyl, éther cyclique, $\ce{-O-}$.

2. Les précurseurs de tous ces métabolites appartiennent le plus souvent

• soit aux oméga-6 (n-6),
• soit aux oméga-3 (n-3).

Formation générale des oxylipines

L'oxydation enzymatique des lipides est facilitée par un réseau de protéines qui utilisent des acides gras polyinsaturés (PUFA) ou des stérols comme substrats.

1. Les enzymes principales, à plusieurs isoformes et à une large spécificité de substrat :

• les cyclooxygénase (COX),
• les lipoxygénases (LOX),
• les époxygénases de la famille du cytochrome P-450 (CYP), impliqués aussi dans l'oxydation des stérols et des acides biliaires.

2. En général, l'oxygénation des PUFA est initiée par les COX, les LOX et, dans une moindre mesure, les CYP.

• La biosynthèse des prostanoïdes est initiée par les COX.
• La biosynthèse des leucotriènes par les LOX.
• La biosynthèse des SPM (Specialized Pro-resolving Mediators) utilisent les trois classes d'enzymes.

Remarque : l’oxydation du cholestérol est dominée par les CYP et la formation des stéroïdes est pilotée par les hydroxystéroïdes déshydrogénases (HSD) pour les réactions rédox ( synthèse des acides biliaires).

3. D'autres enzymes comme les aldo-céto réductases (AKR) catalysent des réactions rédox (The Aldo-Keto Reductases (AKRs): Overview 2015), comme dans le cas de la biosynthèse des prostaglandines, mais aussi des stéroïdes, des aldéhydes ($\ce{−CH=O}$), des monosaccharides… (The enzymology of the human prostanoid pathway 2020).

a. Les AKR sont une superfamille d'oxydoréductases dépendantes du NADPH qui catalysent la réduction des groupe carbonyle ($\ce{-C=O}$) en alcool ($\ce{R-OH}$), i.e. 15 AKR humaines groupées en trois familles et sept sous-familles ( (The Biosynthesis of Enzymatically Oxidized Lipids 2020).

Un système de nomenclature est répertorié sur AKR Superfamily, i.e. AKR1B1 mitochondriale par exemple.

b. Les AKR humaines jouent un rôle dans la détoxification des carbonyles réactifs comme les aldéhydes dérivés de la peroxydation lipidique, la réduction des phospholipides oxydés pour atténuer leur toxicité.

Classification des oxylipines

Les " lipides oxydés enzymatiquement " constituent une grande partie des médiateurs lipidiques oxygénés connus.

Ce sont des lipides bioactifs produits localement par des voies de biosynthèse spécifiques en réponse à des stimuli extracellulaires.

Eicosanoïdes

1. Le terme eicosanoïde (ou icosanoïde), ou même oxylipines tout court, caractérise des médiateurs lipidiques, le plus souvent actifs dans l'inflammation, dérivés des acides gras polyinsaturés en C20 :

• l'acide arachidonique, 20:4(Δ^5,8,11,14) ou 20:4(n-6),
• l'acide eicosapentaénoique (EPA), 20:5(Δ^5,8,11,14,17) ou 20:5(n-3).

2. Les eicosanoïdes comprennent :

a. les leucotriènes (LT), molécules linéaires,

b. les prostanoïdes, molécules cycliques, parmi lesquelles :

• les prostaglandines (PG) et les prostacyclines (PGI), à cycle à 5 carbones,
• les thromboxanes (TX), à cycle à 6 carbones.

Remarque : les isopranes sont des molécules de type prostaglandine formées in vivo à partir de la peroxydation catalysée par des radicaux libres d'acides gras essentiels (principalement l'acide arachidonique) par autooxydation, i.e. sans l'action d'enzymes ( Isoprostanes and Related Oxylipins de LipidWeb).

SPM (Specialized Pro-resolving Mediators)

1. Les SPM (Specialized Pro-resolving Mediators) sont des molécules de signalisation cellulaire formées dans les cellules par le métabolisme des acides gras polyinsaturés par une ou une combinaison de lipoxygénase (LOX), de cyclooxygénases (COX) et de cytochrome P450.

2. Ces molécules contrôlent les mécanismes physiologiques impliqués dans la terminaison de l’inflammation.

a. Les dérivés de l'acide arachidonique, 20:4(Δ^5,8,11,14) ou 20:4(n-6), i.e. oméga-6, sont les lipoxines et épi-lipoxines.

b. Les dérivés des oméga-3, EPA, DHA et n3-DHA forment :

• les résolvines (Rv),
• les marésines (Mar),
• les protectines (PD).

Autres oxylipines

Bien que les oxylipines non estérifiées soient d'une importance primordiale ( Unesterified (Free) Fatty Acids de LipidWeb), elles peuvent avoir une activité biologique sous des formes estérifiées.

Esters de cholestérol ou CE

1. Les esters de cholestérol ou CE ( Oxysterols and Other Cholesterol Derivatives de LipidWeb), sont impliqués dans l'athérosclérose (Oxidized cholesteryl esters and inflammation 2017).

Les dérivés oxydés du cholestérol et les oxystérols sont à l'origine des stéroïdes, i.e. en particulier des hormones stéroïdiennes et des acides biliaires.

Phospholipides oxydés (oxPL et peroxydation lipidique

Les phospholipides oxydés ou oxPL ( Oxidized Phospholipids de LipidWeb), à action procoagulante et favorisant diverses actions immunitaires innées dans les leucocytes et les plaquettes subissent une peroxydation lipidique.

Les OxPL interviennent dans la modification des lipoprotéines dans l'athérosclérose (Networks of enzymatically oxidized membrane lipids support calcium-dependent coagulation factor binding to maintain hemostasis 2017).

Exemple de l'acide archidonique

Nous pouvons prendre comme exemple la peroxydation de l'acide arachidonique.

Généralisation aux phospholipides

L'oxydation générale des phospholipides membranaires s'effectue comme sur la figure ci-dessous.

1. La phospholipase A2 (PLA2), en particulier la cPLA2, hydrolyse les phospholipides (PL) membranaires, en particulier la phosphatidylcholine, mais aussi la phosphatidyléthanolamine, pour extraire l'acide arachidonique qui est oxydé en AAox par les lipoxygénases (LOX) et les cyclooxygénases (COX).

Les oxAA sont activés par l'ACS (Acyl-Coenzyme A Synthase) et estérifiés en position sn-2 du lysophospholipide-2 avec un acide gras saturé en position sn-1 grâce à une sn-2-acyl transférase.

2. La phospholipase (iPLA2γ), phospholipase des mitochondries, sélective de l'acide gras en position sn-1, l'élimine pour donner un lysophospholipide-1 contenant l'acide arachidonique en sn-2 (Calcium-independent phospholipase A2γ (iPLA2γ) and its roles in cellular functions and diseases 2019).

Les produits sont des substrats pour les 12-LOX et les 15-LOX qui produisent des médiateurs biologiques, par exemple pour la 12(S)-LOX plaquettaire la 12(S)‑HETE‑lysophosphatidylcholine et 1la 2(S)‑HETE‑lysophosphatidyléthanolamine.

a. Ces molécules peuvent aussi être estérifiées par un acide gras saturé en position sn‑1 au moyen d'une sn-1 acyltransférase.

b. Dans le stress oxydatif, la 15-lipoxygénase et la phospholipase A2 sécrétée agissent en synergie pour former divers lysophospholipides oxydés, notamment les produits hydroxy, hydroperoxy et céto du 2-arachidonoyl-lysophosphatidylinositol, qui sont des agonistes endogènes du récepteur Toll-like 4 (TLR4) avec des effets indésirables.

c. Le cytochrome c est une plasmalogénase qui peut générer aussi des 2-arachidonoyl-lysophospholipides à partir des plasmalogènes dans des conditions de stress oxydatif.

Autres dérivés d'acide gras

1. On trouve aussi :

• des endocannabinoïdes ( Endocannabinoids: Anandamide, 2‑Arachidonoylglycerol and Related Lipids de LipidWeb),
• des esters d'acides gras hydroxylés (FAHFA ou Fatty Acid ester of Hydroxy Fatty Acid) appelés estolides ( Estolides de LipidWeb).

2. D'autres dérivés d'acides gras sont présents dans les organismes.

• des FA oxygénés par les dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) ( Fatty Acids: Hydroxy and Other Oxygenated de LipidWeb),
• des FA nitrés, par leur réaction avec les dérivés réactifs de l'azote (RNS), dotés de propriétés biologiques, notamment en tant qu'agents anti-inflammatoires ( Nitro Fatty Acids de LipidWeb),
• des aldéhydes bioactifs produits par clivage des hydroperoxydes d'acides gras ( Bioactive Aldehydes de LipidWeb),

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