Lipides : stéroïdes et stérols
Cholestérol : métabolisme
Acides biliaires : synthèse

Vue d'ensemble de la synthèse des acides biliaires

Remarque : le cholestérol peut également être stocké dans le foie sous forme d’esters de cholestérol et non systématiquement remis en circulation.

1. La biosynthèse est complexe et comprend deux voies principales.

• Dans la voie classique ou neutre ou extra-lysosomale, le cholestérol provenant des lipoprotéines de haute densité (HDL) et est acheminé directement vers les canalicules biliaires pour constituer la source principale de cholestérol biliaire.
• Dans la voie acide ou intra-lysosomale, le cholestérol provient de l’endocytose des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et lipoprotéines de basse densité (LDL) et sert à l’élaboration des sels biliaires.

2. Les deux tiers du cholestérol retrouvé dans la bile sous forme libre ou de sels biliaires proviennent des lipoprotéines plasmatiques, le reste est issu de la synthèse de novo de cholestérol par le foie.

Voie classique ou neutre de synthèse

La voie classique est responsable de 90% des acides biliaires dans des conditions physiologiques normales.

Synthèse des acides
biliaires primaires

1. Dans la voie classique, les acides biliaires primaires, i.e. acide cholique (CA) et acide chénodésoxycholique (CDCA) en quantité égale chez l'homme, sont synthétisés en quatre étapes (The enzymes, régulation and genetics of bile acid synthesis 2003) :

• initiation de la synthèse par 7-hydroxylation des précurseurs de stérol,
• modification supplémentaire des structures cycliques,
• oxydation et raccourcissement de la chaîne latérale,
• conjugaison des acides biliaires avec un acide aminé.

Le processus nécessite plus d'une douzaine d'enzymes pour modifier le noyau stérane ou stéroïde du cholestérol, en supprimant la chaîne latérale et en se conjuguant avec la glycine et la taurine.

2. La synthèse est effectuée essentiellement par les hépatocytes, sous le contrôle au départ de CYP7A1 (cholestérol 7α-hydroxylase), une enzyme microsomale du cytochrome P450, exclusivement exprimée dans le foie, qui transforme le cholestérol en 7α-cholestérol, étape limitante de la biosynthèse des acides biliaires.

Une série de réaction se termine par l'oxydation de la chaîne latérale par CYP27A1, la stérol 27-hydroxylase mitochondriale pour former de l'acide cholique (CA) et de l'acide chénodésoxycholique (CDCA).

Conjugaison des acides biliaires primaires

1. Chez l'homme, l'acide cholique (CA) et l'acide chénodésoxycholique (CDCA) sont conjugués :

• à la glycine pour former les acides glycocholique (CA) et glycochénodésoxycholique (GDCA) en majorité chez l'homme,
• à la taurine, i.e. acides taurocholique (TCA) et taurochénodésoxycholique (TDCA), en majorité chez les rongeurs.

Ces réactions nécessitent deux enzymes.

BACS (Bile Acyl-CoA Synthetase ou SLC27A ou BAL), EC 6.2.1.7. est localisée dans le réticulum endoplasmique (RE).

$\ce{ATP + cholate +CoA}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{AMP + choloyl-CoA + diphosphate}$

BAAT (Bile Amino Acid N-acyltransférase, BACAT ou BAT), EC 2.3.1.65, est localisée dans les peroxysomes (Bile acids: the role of peroxisomes 2009, article dans lequel les réactions complètes sont détaillées car elles nécessitent d'autres enzymes).

$\ce{Choloyl-CoA + glycine (ou taurine)}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{CoA + glycocholate (ou taurocholate) + H(+)}$

2. Les acides biliaires peuvent subir d'autres modifications pour augmenter la solubilité, réduire la toxicité et faciliter l'excrétion urinaire, comme :

• la sulfatation par des sulfotransférases (SULT),
• la glycuronoconjugaison par les UDP-glucuronosyltransférases (UGT).

Synthèse de acides biliaires secondaires

Les acides biliaires primaires sont sécrétés dans le tractus gastro-intestinal et sont en général réabsorbés par les entérocytes ( cycle entéohépatique des acides biliaires)

1. Toutefois, une petite partie des acides biliaires échappe à la réabsorption et sera déconjuguée et modifiée par les bactéries intestinales via diverses biotransformations, i.e. oxydation, estérification, épimérisation des groupes hydroxyle, désulfatation pour générer une variété de composés secondaires (Bile Acid Metabolism and Signaling 2013 et Diversification of host bile acids by members of the gut microbiota 2020).

On compte plus de 50 acides biliaires secondaires ont été identifiés dans des échantillons fécaux (Bile salt biotransformations by human intestinal bacteria 2006).

2. L'étape initiale de la formation secondaire des acides biliaires est la déconjugaison, qui est médiée par BSH (Bile Salt Hydrolase), EC 3.5.1.24, qui est présente dans de nombreuses bactéries.

$\ce{Glycocholate + H20}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{Cholate + glycine (oun taurine}$

Les acides biliaires libres peuvent :

• soit passer la barrière intestinale par diffusion passive,
• soit être modifiés par des bactéries.

3. L'acide cholique (CA) et l'acide chénodésoxycholique (CDCA) sont oxydés et suivis d'une 7α-déshydroxylation pour former l'acide désoxycholique (DCA) et l'acide lithocholique (LCA), respectivement (The Liver under the Spotlight: Bile Acids and Oxysterols as Pivotal Actors Controlling Metabolism 2021).

4. L'acide chénodésoxycholique (CDCA) peut être transformé en acide ursodésoxycholique (UDCA) ou acide 3α,7β-dihydroxy-5β-cholanoïque par des hydroxystéroïdes déshydrogénases (HSD), la 7α-hydroxystéroïde déshydrogénases, EC 1.1.1.159 et la 7β-hydroxystéroïde déshydrogénases, EC 1.1.1.201 via une C7α/β-épimérisation.

$\ce{cholate + NAD+}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{3alpha,12alpha-dihydroxy-7-oxo-5beta-cholanate + H+ + NADH}$

$\ce{7beta-hydroxystéroïde + NADP+}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{7-oxostéroïde + NADPH + H+}$

Voie acide de synthèse

Toutefois, une voie alternative de synthèse dite acide est initiée par CYP27A1 (stérol 27-hydroxylase) mitochondriale, exprimé aussi dans le foie, les macrophages et d'autres tissus, dont le poumon qui produit principalement l'acide chénodésoxycholique (CDCA).

1. La CYP27A1 (stérol 27-hydroxylase) produit des oxystérols, en particulier du 27-hydroxycholestérol, qui sont transportés ensuite vers le foie pour y être dégradé en acides biliaires.

• CYP27A1 est présente dans de nombreux tissus (Regulation of hepatic insulin signaling and glucose homeostasis by sphingosine kinase 2020)
• Elle contribue de manière significative à la synthèse totale des acides biliaires en catalysant l'oxydation de la chaîne latérale des stérols, après quoi le clivage d'une unité à trois carbones dans les peroxysomes conduit à la formation d'un acide biliaire C24.

2. CYP7B1 (oxystérol 7α-hydroxylase) provoque une 7α-hydroxylation.

• CYP7B1 contrôle les niveaux régulateurs d'oxystérols intracellulaires générés par cette voie du métabolisme du cholestérol.
• Elle régule le métabolisme des hormones stéroïdiennes dans le cerveau (Human steroid and oxysterol 7α-hydroxylase CYP7B1: substrate specificity, azole binding and misfolding of clinically relevant mutants 2014).

Voies mineures

Des voies mineures sont décrites pour le cholestérol initiées par :

• la cholestérol 25-hydroxylase ou CH25H (EC 1.14.99.38) dans le réticulum endoplasmique (RE) hépatique pour produire du CDCA (acide chénodésoxycholique),
• la cholestérol-24-hydroxylase ou CYP46A1 (EC 1.14.13.98) dans le cerveau, transporté vers le foie par l'apoE pour être métabolisé en acides biliaires.

Régulation de la biosynthèse des acides biliaires