Neurophysiologie phéromonale
Organe voméronasal
Transduction phéromonale

Transduction voméronasale

La liaison des phéromones, et autres signaux sémiochimiques aux récepteurs couplés à une protéine G provoque une cascade de réactions.

Vue d'ensemble

1. La liaison des phéromones (ou autres stimuli) aux récepteurs voméronasaux V1R, V2R ou FPR provoque, à l'interface luminale de l'épithélium sensoriel, l'activation de la protéine G ( activation par un ligand du GCPR).

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  Cette activation déclenche des cascades biochimiques complexes qui aboutissent finalement à l'ouverture d'un canal ionique et à un courant de transduction dépolarisant.
• Si ce courant est supérieur au seuil, le potentiel de récepteur résultant conduit à la génération de potentiels d'action, qui se propagent le long du nerf voméronasal jusqu'au bulbe olfactif accessoire (AOB)

Remarque : les V2R et les FPR n'existent pas chez le chien et l'homme et chez d'autres espèces.

2. Les cellules sensorielles voméronasales (VSN) sont extrêmement sensibles à la stimulation électrique, avec seulement quelques picoampères de courant de transduction, pour générer des décharges répétitives, compte tenu de leur résistance d'entrée très élevée de plusieurs gigaohms (Homeostatic Control of Sensory Output in Basal Vomeronasal Neurons: Activity-Dependent Expression of Ether-à-Go-Go-Related Gene Potassium Channels 2009).

• Dans les cellules sensorielles olfactives (OSN), la résistance d’entrée est tout aussi élevée et ces neurones génèrent souvent des courants de transduction de plusieurs centaines de picoampères (Mitochondrial Ca2+ mobilization is a key element in olfactor 2012), qui inhibent efficacement le déclenchement du potentiel d'action car les canaux Na⁺ dépendants du potentiel restent verrouillés dans un état inactivé.
• La signification physiologique de cet écart dans l’amplitude du courant de transduction entre les deux types de neurones chimiosensoriels reste insaisissable.

Dissociation de la protéine G

1. La liaison du ligand provoque la dissociation de la protéine G.

a. L'expulsion du GDP par GTP dissocie :

• Gαi2 pour V1R, et Fpr-rs3-4-6-7,
• Gαo pour V2R et Fpr-rs1

b. Les sous-unités β et γ des protéines G remplissent également des fonctions de signalisation.

• Les neurones voméronasaux (VSN) positifs pour Gαi2 expriment β2 et les isoformes γ2, γ3, γ8 et γ13.
  Les VSN positifs pour Gαo expriment β2 et uniquement la sous-unité Gγ8.

2. La fraction β/γ active la phospholipase C (PLC) conduit à l'hydrolyse du phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PiP2), augmentant les concentrations locales de deux seconds messagers :

• l'inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3),
• le diacylglycérol (DAG).

L'isoforme PLCβ2 interviendrait dans les neurones voméronasaux (VSN) sensibles au MUP (Major urinary proteins), alors que PLCβ4 est l'isoforme dominante dans tous les autres neurones (Cyclic Regulation of Sensory Perception by a Female Hormone Alters Behavior 2015).

Production du signal électrique

La transformation de la détection de signal chimique en un signal électrique est effectué par deux canaux ioniques distincts.

TRPC2

1. TRPC2, membre de la famille des canaux à potentiel de récepteur transitoire (TRP) est concentré dans les microvillosités des VSN et activé par DAG (PhoDAGs Enable Optical Control of Diacylglycerol-Sensitive Transient Receptor Potential Channels 2018).

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  Les TRPC2 sont exprimés dans les deux compartiments (apical et basal) et leur mécanisme d'activation dans les neurones voméronasaux est semblables à celui des photorécepteurs de drosophile (Insights on TRP Channels from In Vivo Studies in Drosophila 2007).
• Il est à remarquer qu'un gène fonctionnel de ce canal a été perdu entre les singe de l'Ancien Monde et le génome humain (Relaxed selective pressure on an essential component of pheromone transduction in primate evolution 2003).

2. Dans les VSN, les analogues du DAG activent l'entrée des ions Na⁺ et Ca⁺⁺ par les TRPC2, ce qui provoque (TRICK or TRP? What Trpc2−/− mice tell us about vomeronasal organ mediated innate behaviors 2015) :

• une dépolarisation membranaire,
• un signal biochimique sous la forme d'une élévation de Ca⁺⁺ (The TRPC2 ion channel and pheromone sensing in the accessory olfactory system 2005).

Une fois qu'un potentiel de récepteur est généré, la relation entrée-sortie du VSN est façonnée par plusieurs canaux, notamment les canaux Ca⁺⁺ dépendants du potentiel (Ca_V), les canaux K⁺ sensibles au Ca⁺⁺ (SK3), les canaux liés à l'éther-à-go-go (ERG), et les canaux cycliques dépendants des nucléotides (HCN) activés par l'hyperpolarisation (Signal Detection and Coding in the Accessory Olfactory System 2018).

Remarque : récemment, une sous-population de neurones dans l'épithélium olfactif a été trouvée positive pour TRPC2, remettant en cause la spécificité dans les VSN (Trpc2-Expressing Sensory Neurons in the Main Olfactory Epithelium of the Mouse 2014).

3. L'augmentation du Ca⁺⁺ cytosolique, résultant soit d'un afflux dépendant de TRPC2 et/ou d'une libération médiée par IP3 à partir des réserves internes, déclenche un courant Cl^- activé par Ca⁺⁺ qui déclenche un potentiel d'action.

Remarque : l'inactivation des canaux TRPC2 provoque une diminution drastique des réponses aux phéromones urinaires et à ses composants volatils, responsables de troubles comportementaux, mais qui n'est pas complète (From Pheromones to Behavior 2009).

• Les souris mâles knock-out TRPC2 ont présenté de graves anomalies comportementales, indiquant que le canal TRPC2 pourrait être un composant important de la transduction des signaux des phéromones (Pheromones, Vomeronasal Function, and Gender-Specific Behavior 2002).
• Curieusement, les souris femelles TRPC2 (-/-) développent des comportements sexuels mâles et une parade nuptiale (A functional circuit underlying male sexual behaviour in the female mouse brain 2007).

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  De plus, les souris knock-out TRPC2 présentent l’effet Bruce, une réponse neuroendocrinienne qui nécessite un organe voméronasal fonctionnel (Pheromonal recognition memory induced by TRPC2- independent vomeronasal sensing 2006).

TMEM16A/ANO1

1. Le courant Cl^- activé par Ca⁺⁺ dans les VSN semble dépendre de TMEM16A/ANO1, qui fait partie des scramblases, sorte de flippases. (Polymodal Control of TMEM16x Channels and Scramblases 2022).

• L'inactivation de TMEM16A/ANO1 a supprimé les courants Cl^- activés par Ca⁺⁺ dans les VSN matures (Conditional knockout of TMEM16A/anoctamin1 abolishes the calcium-activated chloride current in mouse vomeronasal sensory neurons 2015).
• Les enregistrements VSN de souris à double knock-out ANO1/2 montrent une diminution du déclenchement du potentiel d'action spontané et évoqué par les phéromones (Ca2+-activated Cl− currents in the murine vomeronasal organ enhance neuronal spiking but are dispensable for male–male aggression 2018).

Bizarrement, ces souris à double knock-out n'ont pas présenté de changements profonds dans l'agression territoriale des mâles induite par le paradigme résident-intrus.

Remarque : les courants Cl^- dépendants du Ca⁺⁺ complète aussi la transduction du signal dans les cellules sensorielles olfactives (OSN) par TMEM16B/Ano2 (Co-expression of Anoctamins in Cilia of Olfactory Sensory Neurons 2015).

2. Après les événements de transduction de départ, lorsque le potentiel de membrane des neurones sensoriels voméronasal atteint le seuil, des potentiels d'action sont générés et se propagent le long des axones vers le bulbe olfactif accessoire.

• La plupart des neurones voméronasal déchargent toniquement pendant quelques secondes, sans signe d'adaptation, lorsque de petites injections de courant ou de l'urine diluée sont appliquées pour un maximum de 2 à 3 s (Patch-Clamp Analysis of Gene-Targeted Vomeronasal Neurons Expressing a Defined V1r or V2r Receptor: Ionic Mechanisms Underlying Persistent Firing 2007).
• Cependant, des stimulations plus longues de 10-60 s ont causé une adaptation du pic de fréquence lié à l'afflux de Ca⁺⁺sous l'influence de la calmoduline ou CAM qui inhibe alors le TRPC2 (Ca2+–Calmodulin Feedback Mediates Sensory Adaptation and Inhibits Pheromone-Sensitive Ion Channels in the Vomeronasal Organ 2009).

Nerf voméronasal et bulbe olfactif accessoire (AOB)