Voies métaboliques
Pyruvate et maladies neurodégénératives
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Le pyruvate est une molécule située au carrefour de plusieurs voies métaboliques dont la perturbation joue un rôle essentiel dans de nombreuses affections, en particulier l'insuffisance cardiaque et les maladies chroniques évolutives.
(Figure : vetopsy.fr)
Le pyruvate, $\ce{CH3COCOO-}$, est une molécule située au carrefour de plusieurs voies métaboliques dont la perturbation joue un rôle essentiel dans de nombreuses affections :
- 1. les cancers par l'effet Warburg,
- 2. les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer et de Parkinson, ou le syndrome de Leigh,
- 3. l'insuffisance cardiaque,
- 4. les maladies chroniques évolutives comme la bronchopneumopathie chronique obstructive, l'obésité, le diabète, ou le vieillissement.
La plus grande partie de ces chapitres provient de l'excellent article : Regulation of pyruvate metabolism and human disease (2014).
On trouve des maladies où le rôle du pyruvate, bien que moindre, pourrait améliorer sensiblement le traitement.
Maladies et métabolisme aberrant du pyruvate
1. Dans l'insuffisance cardiaque, le cœur utilise la plus grande partie de son énergie grâce à la bêta-oxydation des acides gras, produisant de l'acétyl-CoA, qui est consommé à travers le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative.
-
Insuffisance cardiaque
(Figure : vetopsy.fr d'après Manu5) - Dans le cas d'insuffisance cardiaque, l'efficacité de cette voie est diminuée de près de 30 % (Targeting mitochondrial oxidative metabolism as an approach to treat heart failure 2013).
2. Les médicaments qui augmentent les quantités relatives d'oxydation du glucose amélioreraient l'efficacité cardiaque.
- Certaines molécules inhibent ou réduisent les enzymes associées à la bêta-oxydation (Targeting fatty acid and carbohydrate oxidation — A novel therapeutic intervention in the ischemic and failing heart 2011).
- D'autres augmentent l'oxydation du glucose et du pyruvate, comme l'inhibition de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK) par le dichloroacétate, qui augmente l'activité de la pyruvate déshydrogénase (PDH) et l'oxydation du glucose (The inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase improves impaired cardiac function and electrical remodeling in two models of right ventricular hypertrophy: resuscitating the hibernating right ventricle 2010).
Maladies chroniques évolutives
Dans des maladies chroniques évolutives, le dysmétabolisme du pyruvate en raison de l'inhibition excessive de la pyruvate déshydrogénase (PDH) par la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK) est important comme dans :
(Figure : vetopsy.fr)
a. la bronchopneumopathie chronique obstructive ou COPD (Dichloroacetate Enhances Performance and Reduces Blood Lactate during Maximal Cycle Exercise in Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2008),
b. l'obésité ou le diabète,
- soit par l'incapacité de passer correctement de l'oxydation des graisses à l'oxydation des glucides,
- soit lors de la période postprandiale (après le repas) ou lors de l'exercice : l'élévation des lipides sériques et intramusculaires augmente l'activité de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), et réduit ainsi l'activité de la pyruvate déshydrogénase (PDH) et l'arrivée du pyruvate dans le cycle de Krebs (Low Muscle Glycogen and Elevated Plasma Free Fatty Acid Modify but Do Not Prevent Exercise-Induced PDH Activation in Human Skeletal Muscle 2010).
c. le vieillissement.