Trafic vésiculaire
Calcineurine (CaN) : vue d'ensemble

Structure de la calcineurine

La calcineurine (EC 3.1.3.16) est une protéine phosphatase sérine/thréonine dépendante du calcium/calmoduline (Calmodulin/Calcineurin Interaction Beyond the Calmodulin-binding Region Contributes to Calcineurin Activation 2019).

La calcineurine est un hétérodimère constitué de deux sous-unités.

1. CNA (calcineurine A) de la souris est la sous-unité catalytique de 521 résidus, de masse moléculaire d'environ 59 kDa (Structures of calcineurin and its complexes with immunophilins–immunosuppressants 2003).

a. CNA comprend plusieurs domaines :

• un domaine phosphatase, résidus 1-346, composé de deux feuillets β flanqués d'une structure mixte α/β d'un côté et d'une hélice α de l'autre côté,
• un domaine hélicoïdal amphipathique (BBH ou B-subunit-binding helix), de liaison avec CNA, i.e. résidus 347-373,
• un domaine de liaison à la calmoduline (CBD), i.e. résidus 390-414 (New Aspects of Calmodulin–Calmodulin Binding Domains Recognition 2013),
• un nouveau domaine inhibiteur (AIS), i.e. résidus 416-423 (Cooperative autoinhibition and multi-level activation mechanisms of calcineurin 2016),
• une boucle autoinhibitrice (AID), résidus 469-486.

b. CNA comprend quatre régions désordonnées (Predicting intrinsic disorder in proteins: an overview 2009).

• La première région de 95 résidus relie l'extrémité de BBH, i.e. résidu 373 au peptide auto-inhibiteur, i.e. résidu 469, et contient le domaine de liaison à la calmoduline.

• 

  La deuxième région désordonnée de 35 résidus suit l'autre extrémité du peptide auto-inhibiteur, i.e. résidu 486.
• La troisième région désordonnée de 13 résidus est située à l'extrémité N-terminale de la sous-unité A.
• La quatrième région désordonnée de 4 résidus est jointe à la sous-unité B.

2. CNB (calcineurine B) est la sous-unité régulatrice, de masse moléculaire de 19 kDa, qui comprend deux domaines globulaires de liaison en Ca⁺⁺ disposés linéairement le long de BBH :

• le domaine 1, i.e. résidus 1-84,
• le domaine 2, i.e. 86-169.

Chaque domaine contient une paire de mains EF (EF hand) liant les ions Ca⁺⁺ similaires à celle de la calmoduline (CaM).

Remarque : il existe trois isoformes humaines de CNA, i.e. α, β et γ, et deux isoformes de CNB, i.e. 1 et 2 ( résidus des différentes isoformes).

• Les deux principales isoformes de CNA (Aα et Aβ) se lient à une sous-unité B1 régulatrice commune.
• L'isoforme γ interagit uniquement avec une sous-unité B2 régulatrice spécifique aux testicules.

Activation de la calcineurine

La calcineurine est activée par l'augmentation des concentrations de calcium intracellulaire, un processus qui nécessite la liaison de la calmoduline, qui implique des changements séquentiels dans sa conformation (Interaction of calcineurin with substrates and targeting proteins 2012).

1. À de faibles concentrations en Ca⁺⁺, CaN est dans un état inactif dans lequel seulement deux sites de liaison à haute affinité sur CNB sont occupés par les ions Ca⁺⁺.

Le CBD de CNA interagit avec BBH et AID agit comme un pseudosubstrat qui bloque le site catalytique (forme I ou conformation au repos).

2. En réponse à des niveaux élevés de calcium, l'occupation des sites de faible affinité sur CNB par Ca⁺⁺ provoque la dissociation du CBD à partir de BBH, entraînant la transition CN de l'état de repos à un état partiellement actif (forme II).

3. La liaison ultérieure de la CAM entraîne le déplacement de l'AID du site actif et l'activation complète de CaN (formes III et IV).

Interactions et rôles de la calcineurine