Domaines protéiques
Domaines protéiques à doigt de zinc
Domaine Ring

De nombreuses protéines qui contiennent un domaine RING sont des E3 ubiquitine ligases liées à l'ubiquitination, en particulier celles de la famille RING, impliquées dans la régulation de la stabilité et du renouvellement protéique.

Structure

Le domaine RING est un motif compact de 40 à 60 résidus dont la structure assure une stabilité métallique élevée et une surface rigide d’interaction adaptée à la catalyse ubiquitine–dépendante (RING Domain E3 Ubiquitin Ligases 2009).

1. Le motif consensus est : Cys-X₂-Cys-X_9-39-Cys-X_1-3-His-X_1-3-Cys-X₂-Cys-X_4-48-Cys-X₂-Cys.

a. Cependant, on peut trouver des variantes, dans d'autres domaines contenant deux Zn⁺⁺ comme le domaine LIM.

b. Des substitutions ponctuelles peuvent survenir, notamment la remplacement d’une cystéine ou d'une histidine par un aspartate en 8 comme observé dans Rbx1/ROC1 (Structure of the cul1-rbx1-skp1-f boxskp2 scf ubiquitin ligase complex 2000).

2. Le domaine RING adopte une conformation compacte, appelée ββα RING-like fold, comprenant (RINGs hold the key to ubiquitin transfer 2012) :

• 

  deux brins β (βA et βB),
• une hélice α,
• deux boucles entourant les ions zinc, i.e. boucle ou loop 1 : L1_E3 et boucle ou loop 2 : L2_E3.

a. Le domaine RING peut être considéré comme un domaine zinc-finger treble clef, entrelacé avec un domaine zinc-ribbon (domaine rubredoxin-like.

Il est proche d'autres domaines comme le domaine UBR-box.

b. Les résidus cystéine et histidine sont enfouis au sein du noyau hydrophobe du domaine.

• Les liaisons avec les deux Zn⁺⁺ permettent de stabiliser la structure globale de la protéine comme les motifs à doigt de zinc.

c. Mais, contrairement aux motifs à doigt de zinc, les deux sites de liaison au zinc sont entrelacés et forment une surface rigide globulaire pour l'interaction protéine-protéine et appelée pour cela RING (" anneau ").

Remarque : les domaines LIM et PHD ont une structure semblable, mais leur repliement différent fait qu'ils ne participent pas à l'ubiquitination.

Rôles

Les domaines RING, comme les U-box, sont des domaines intégrés dans les E3 ubiquitine ligases.

1. La famille RING, comme la famille des U-box par ailleurs, aligne le groupement carbonyle de la Gly76 de l'ubiquitine du complexe E2~Ub avec le groupe ε-amine de la lysine du substrat, permettant la formation d’une liaison isopeptidique sans intermédiaire covalent sur l’E3 ( mécanisme des E3-ring)

2. À l’inverse, les ligases E3 des amille HECT et RBR procèdent en deux étapes successives ( mécanisme des E3-HECT/RBR) :

• transfert de l’ubiquitine d’E2 vers une cystéine catalytique de l’E3 (formation d’un thioester intermédiaire),
• puis transfert de l’ubiquitine du thioester vers la lysine du substrat. Ce mécanisme distingue les RING/U-box, à transfert direct, des HECT/RBR, à transfert indirect.

Domaines proches du domaine RING

Certains domaines, proches des domaines RING, sont :

• les domaines LIM,
• les domaines PHD,
• les B-box,
• les domaines FYVE,
• les domaines ZZ,
• les U-Box,
• les domaine Miz,
• les UBR-Box.

Type de domaine	Caractéristiques structurales	Mode de stabilisation	Participation à l'ubiquitination	Exemples représentatifs
RING	Motif ββα liant deux Zn2+ Surface rigide pour interactions protéine–protéine	Coordination de deux ions Zn2+ par Cys/His	Oui, transfert direct d'ubiquitine (E2~Ub ➞ substrat)	APC11 RBX1 MDM2
U-box	Structure analogue au RING mais sans zinc	Liaisons hydrogène et ponts salins	Oui, transfert direct sans intermédiaire covalent	CHIP Prp19 UFD2a
Miz finger (SP-RING)	Domaine hybride entre RING et U-box	N-terminal stabilisé par liaisons hydrogène ; C-terminal par chélation du zinc	Oui, dans la sumoylation ( on ubiquitine)	PIAS Siz
UBR-box	Domaine à repliement similaire au RING Contient souvent une hélice α supplémentaire	Coordination métallique partielle	Oui, reconnaissance du substrat dans la voie N-end rule	UBR1 UBR2
LIM/PHD/ FYVE/ZZ/ B-box	Domaines à doigt de zinc de repliement apparenté	Coordination de Zn2+	Non, pas impliqués dans l'ubiquitination	LIMK1 ING2 FYVE1

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